Ingrédients actifs : Atovaquone, Proguanil (chlorhydrate de proguanil)
Malarone 250 mg/100 mg - Comprimés pelliculés
Indications Pourquoi le Malarone est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Malarone appartient à un groupe de médicaments appelés antipaludiques. Il contient deux ingrédients actifs, l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil.
A quoi sert le Malarone
Malarone est utilisé dans deux cas :
- pour la prévention du paludisme
- pour le traitement du paludisme
Voir rubrique 3, Comment prendre Malarone.
Le paludisme se transmet par la piqûre d'un moustique infecté qui transmet le parasite du paludisme (Plasmodium falciparum) dans la circulation sanguine.
Malarone prévient le paludisme en tuant ce parasite. Malarone tue ces parasites même chez les personnes déjà infectées par le paludisme.
Protégez-vous contre l'infection du paludisme.
Les personnes de tout âge peuvent contracter le paludisme. C'est une maladie grave, mais elle peut être évitée.
Il est très important qu'en plus de prendre du Malarone, vous preniez des précautions pour éviter de vous faire piquer par les moustiques.
- Utilisez un insectifuge sur les zones exposées de la peau.
- Utilisez des vêtements de couleur claire qui couvrent la majeure partie du corps, surtout après le coucher du soleil, car c'est la période de plus grande activité des moustiques.
- Dormir dans une chambre protégée par des moustiquaires ou dormir sous une moustiquaire imprégnée d'insecticide.
- Fermez les portes et les fenêtres au coucher du soleil si elles ne sont pas équipées de moustiquaires.
- Utiliser un insecticide (plaquettes, spray, brancher les appareils) pour débarrasser la pièce des insectes ou empêcher les moustiques d'entrer.
Si vous avez besoin de plus d'informations, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.
Malgré ces précautions nécessaires, il est toujours possible de contracter le paludisme. Certains types d'infections paludéennes provoquent des symptômes après une longue période de temps, de sorte que la maladie peut se manifester après plusieurs jours, semaines ou même mois après le retour de l'étranger.
Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes tels qu'une forte fièvre, des maux de tête, des frissons et de la fatigue au retour à la maison.
Contre-indications Quand Malarone ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Malarone :
- si vous êtes allergique à l'atovaquone, au chlorhydrate de proguanil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- pour la prévention du paludisme, si vous souffrez d'une maladie rénale grave.
Informez votre médecin si l'un ou l'autre cas s'applique à vous.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Malarone
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Malarone si :
- vous avez une maladie rénale grave
- votre bébé est traité contre le paludisme et pèse moins de 11 kg. Il existe un autre dosage de comprimés pour traiter les enfants pesant moins de 11 kg (voir rubrique 3).
Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'un de ces cas vous concerne.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du Malarone
Autres médicaments et Malarone
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent affecter le mode d'action de Malarone, ou Malarone lui-même peut augmenter ou affaiblir l'efficacité d'autres médicaments pris en même temps. Ceux-ci inclus:
- métoclopramide, utilisé pour traiter les nausées et les vomissements
- les antibiotiques tétracycline, rifampicine et rifabutine
- l'éfavirenz ou certains inhibiteurs puissants de la protéase utilisés pour traiter le VIH
- warfarine et autres médicaments qui bloquent la coagulation du sang
- étoposide utilisé pour le traitement du cancer
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre médecin peut décider que Malarone ne vous convient pas ou que vous devez subir des tests supplémentaires pendant que vous prenez Malarone.
N'oubliez pas d'informer votre médecin si vous commencez à prendre d'autres médicaments en même temps que Malarone.
Malarone avec de la nourriture et des boissons
Prenez Malarone avec de la nourriture ou une boisson à base de lait, si possible. De cette façon, votre corps absorbera plus de Malarone et le traitement sera plus efficace.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte, ne prenez pas Malarone à moins que votre médecin ne vous le recommande.
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Malarone.
N'allaitez pas pendant que vous prenez Malarone car les composants de Malarone peuvent passer dans le lait maternel et nuire au bébé.
Conduire et utiliser des machines
Si vous vous sentez étourdi, ne conduisez pas de véhicules
Malarone provoque des étourdissements chez certaines personnes. Si cela vous arrive, ne conduisez pas de véhicules, n'utilisez pas de machines, ne participez pas à des activités qui pourraient vous mettre en danger ou mettre d'autres personnes en danger.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Malarone : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Prenez Malarone avec de la nourriture ou une boisson à base de lait, si possible.
Il est préférable de prendre Malarone à la même heure chaque jour.
Si vous vomissez
Pour la prévention du paludisme :
- si vous vomissez dans l'heure qui suit la prise de Malarone, prenez immédiatement une autre dose
- il est important de bien suivre la cure de Malarone. Si vous devez prendre des comprimés supplémentaires en raison de vomissements, vous aurez peut-être besoin d'une autre ordonnance.
- si vous avez vomi, il est particulièrement important que vous utilisiez des moyens de protection supplémentaires, tels que des répulsifs et des moustiquaires. En raison de la faible quantité absorbée, Malarone peut ne pas être pleinement efficace.
Pour le traitement du paludisme :
- si vous vomissez et avez la diarrhée, veuillez en informer votre médecin, vous devrez subir des analyses de sang régulières. Malarone ne sera pas pleinement efficace en raison de la quantité réduite absorbée. Les tests vérifieront si le parasite du paludisme a été éliminé de votre sang.
Pour prévenir le paludisme
La dose recommandée chez l'adulte est de 1 comprimé une fois par jour, à prendre comme suit.
Déconseillé pour la prévention du paludisme chez l'enfant ou l'adulte pesant moins de 40 kg. Les comprimés Malarone Enfants sont recommandés pour la prévention du paludisme chez l'adulte ou l'enfant pesant moins de 40 kg.
Pour prévenir le paludisme chez les adultes :
- commencer à prendre Malarone 1 ou 2 jours avant votre départ pour une zone impaludée
- continuez à prendre Malarone tous les jours tout au long de votre séjour
- continuer à prendre Malarone pendant encore 7 jours après son retour dans une zone exempte de paludisme.
Pour le traitement du paludisme
La dose recommandée chez l'adulte est de 4 comprimés une fois par jour pendant 3 jours.
Pour les enfants, la dose dépend du poids corporel :
- 11-20 kg - 1 comprimé une fois par jour pendant 3 jours
- 21-30 kg - 2 comprimés une fois par jour pendant 3 jours
- 31-40 kg - 3 comprimés une fois par jour pendant 3 jours
- plus de 40 kg - voir posologie pour adultes.
Non recommandé pour le traitement du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg.
Pour les enfants pesant moins de 11 kg, parlez-en à votre médecin. Une formulation différente des comprimés de Malarone peut être disponible dans votre pays.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Malarone
Si vous avez pris plus de Malarone que vous n'auriez dû
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien. Si possible, montrez-lui le pack de Malarone.
Si vous oubliez de prendre Malarone
Il est très important de bien suivre la cure de Malarone.
Si vous oubliez de prendre 1 dose, ne vous inquiétez pas. Prenez la dose suivante dès que vous vous en souvenez.
Continuez ensuite le traitement comme précédemment.
Ne prenez pas de dose supplémentaire pour compenser une dose oubliée. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
N'arrêtez pas de prendre Malarone sans avis
Continuez à prendre Malarone pendant 7 jours après votre retour dans une zone exempte de paludisme. Suivez entièrement la cure de Malarone pour une protection maximale. L'arrêter plus tôt l'expose au risque de contracter le paludisme, car il faut 7 jours pour être sûr que tous les parasites présents dans son sang suite à une piqûre de moustique infecté ont été tués.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Malarone
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Faites attention aux réactions graves suivantes. Celles-ci se sont produites chez un petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte est inconnue.
Réactions allergiques graves - les symptômes comprennent :
- éruption cutanée et démangeaisons
- respiration sifflante soudaine, oppression de la poitrine ou de la gorge ou difficulté à respirer
- gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps
Contactez immédiatement un médecin si vous présentez l'un de ces symptômes. Arrêtez immédiatement de prendre Malarone.
Réactions cutanées sévères
- éruption cutanée, qui peut avoir des cloques et apparaître comme de petites cibles (taches centrales sombres, entourées d'une zone de couleur plus claire avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe)
- éruption cutanée sévère et étendue avec cloques et desquamation de la peau, survenant particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson)
Si vous remarquez l'un de ces effets, contactez un médecin d'urgence. Bon nombre des autres effets secondaires signalés étaient légers et de courte durée :
Effets secondaires très fréquents
Ceux-ci peuvent survenir chez plus de 1 personne sur 10 :
- mal de tête
- se sentir malade et être malade (nausées et vomissements)
- maux d'estomac
- la diarrhée.
Effets secondaires courants
Ceux-ci peuvent survenir chez jusqu'à 1 personne sur 10 :
- vertiges
- troubles du sommeil (insomnie)
- rêves étranges
- dépression
- perte d'appétit
- fièvre
- éruption cutanée pouvant provoquer des démangeaisons
- la toux.
Les effets secondaires courants qui peuvent apparaître dans les tests sanguins sont :
- faible nombre de globules rouges (anémie) pouvant causer de la fatigue, des maux de tête et un essoufflement
- nombre réduit de globules blancs (neutropénie) qui peut vous rendre plus sensible aux infections
- faibles taux de sodium dans le sang (hyponatrémie)
- une augmentation des enzymes hépatiques.
Effets secondaires peu fréquents
Ceux-ci peuvent survenir chez jusqu'à 1 personne sur 100 :
- anxiété
- une conscience inhabituelle des battements cardiaques anormaux (palpitations)
- gonflement et rougeur de la bouche
- perte de cheveux
Effets indésirables peu fréquents pouvant apparaître dans les analyses de sang :
- une augmentation de l'amylase (une enzyme produite par le pancréas)
Effets secondaires rares
Ceux-ci peuvent survenir chez jusqu'à 1 personne sur 1 000 :
- voir ou entendre des choses qui ne sont pas là (hallucinations)
Autres effets secondaires
D'autres effets indésirables sont survenus chez un petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte reste inconnue.
- inflammation du foie (hépatite)
- obstruction des voies biliaires (cholestase)
- augmentation du rythme cardiaque (tachycardie)
- inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) qui peut apparaître sous forme de taches rouges ou violettes sur la peau, mais qui peut également affecter d'autres parties du corps
- convulsions
- attaques de panique, pleurs
- cauchemars
- formation d'ulcères dans la bouche
- vésicules
- exfoliation de la peau
- sensibilité accrue de la peau au soleil
- problème de santé mentale grave dans lequel la personne perd le contact avec la réalité et est incapable de penser et de juger clairement
Autres effets secondaires pouvant apparaître dans les analyses de sang :
- Diminution de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets secondaires directement via le site Web de l'Agence italienne des médicaments : https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
Malarone ne nécessite pas de conditions de stockage particulières.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Cela contribuera à protéger l'environnement..0
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Malarone
Les ingrédients actifs sont : 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil dans chaque comprimé.
Les excipients sont :
noyau du comprimé : poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium
enrobage du comprimé : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400 et polyéthylène glycol 8000 (voir rubrique 2).
Informez votre médecin sans prendre Malarone si vous êtes allergique à l'un de ces composants.
Description de l'apparence de Malarone et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Malarone sont ronds, pelliculés de couleur rose, gravés "GX CM3" sur une face. Ils sont conditionnés en plaquettes thermoformées contenant 12 comprimés.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MALARONE 250 MG + 100 MG COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé de Malarone contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
Comprimés ronds, biconvexes, de couleur rose, gravés "GX CM3" sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Malarone est une « association à dose fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil, ayant une activité schizonticide sanguine et une activité contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum. Il est indiqué pour :
Prophylaxie du paludisme de Plasmodium falciparum.
Traitement en phase aiguë du paludisme simple Plasmodium falciparum.
Étant donné que Malarone est efficace contre le P. falciparum à la fois sensible et résistant aux médicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement du paludisme P. falciparum où cet agent pathogène peut être résistant à d'autres médicaments antipaludiques.
Les directives officielles et les informations locales sur la prévalence de la résistance aux antipaludiques doivent être prises en compte. Les directives officielles incluront généralement celles de l'Organisation mondiale de la santé et les directives des autorités sanitaires.
04.2 Posologie et mode d'administration
Mode d'administration
La dose quotidienne doit être prise avec de la nourriture ou une boisson à base de lait (pour assurer une absorption maximale) à la même heure chaque jour.
Si les patients sont incapables de tolérer la nourriture, Malarone doit être administré mais l'exposition systémique à l'atovaquone sera réduite. Si des vomissements surviennent dans l'heure suivant l'administration, une deuxième dose doit être prise.
Dosage
Prophylaxie
La prophylaxie doit :
• commencer 24 ou 48 heures avant d'entrer en contact avec la zone d'endémie palustre,
• continuer pendant la durée du séjour,
• continuer pendant 7 jours après avoir quitté la zone.
Chez les résidents des zones endémiques (sujets semi-immuns), la sécurité et l'efficacité de Malarone ont été démontrées dans des études allant jusqu'à 12 semaines.
Chez les sujets non immuns, la durée moyenne d'exposition dans les essais cliniques était de 27 jours.
Posologie chez l'adulte
Un comprimé de Malarone une fois par jour.
Les comprimés de Malarone ne sont pas recommandés pour la prophylaxie du paludisme chez les personnes pesant moins de 40 kg.
Traitement
Posologie chez l'adulte
Quatre comprimés de Malarone en une seule prise pendant trois jours consécutifs.
Posologie chez les enfants
Posologie chez les personnes âgées
Une étude pharmacocinétique indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Une étude pharmacocinétique indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Bien qu'aucune étude n'ait été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne peuvent être anticipés (voir rubrique 5.2).
Posologie chez les patients insuffisants rénaux
Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine P. falciparum en phase aiguë (voir rubriques 4.4 et 5.2). P. falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
Malarone est contre-indiqué dans la prophylaxie du paludisme de P. falciparum chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Si les personnes prenant Malarone pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme vomissent dans l'heure suivant l'administration, elles doivent prendre une deuxième dose. En cas de diarrhée, l'administration normale doit être poursuivie. L'absorption de l'atovaquone peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements, mais ces conditions n'ont pas été associées à une efficacité réduite dans les essais cliniques de Malarone pour la prophylaxie du paludisme. Cependant, comme pour les autres agents antipaludiques, il faut conseiller aux personnes souffrant de diarrhée ou de vomissements de poursuivre les mesures de prévention du paludisme en respectant les mesures de protection individuelle (insecticides, moustiquaires).
Chez les patients atteints de paludisme aigu qui présentent des diarrhées ou des vomissements, un traitement alternatif doit être envisagé. Si Malarone est utilisé pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés.
Malarone n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme cérébral ou d'autres manifestations sévères du paludisme avec complications, y compris l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.
Des réactions allergiques parfois graves (y compris anaphylaxie) ont été rapportées chez des patients prenant du Malarone. Si les patients présentent une réaction allergique (voir rubrique 4.8), la prise de Malarone doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié initié.
Malarone s'est avéré inefficace contre les hypnozoïtes de Plasmodium vivax car les rechutes surviennent fréquemment lorsque le paludisme provoque P.vivax elle a été traitée avec du Malarone seul. Les voyageurs qui sont intensément exposés à la P.vivax ou al P. ovale et ceux qui développent le paludisme causé par les deux parasites auront besoin d'un traitement supplémentaire avec un médicament actif contre les hypnozoïtes.
Dans le cas d'infections causées par le P. falciparum les patients qui présentent une poussée après un traitement par Malarone ou en cas d'échec de la chimioprophylaxie après un traitement par Malarone, les patients doivent être traités avec un autre agent schizonticide sanguin car ces événements peuvent refléter une résistance parasitaire.
La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients recevant un traitement concomitant par la tétracycline (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de Malarone et d'éfavirenz ou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée dans la mesure du possible (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de Malarone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de métoclopramide n'est pas recommandée.Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).
La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie antipaludique ou d'un traitement par Malarone chez les patients sous traitement continu par warfarine ou d'autres anticoagulants à base de coumarine (voir rubrique 4.5).
L'atovaquone peut augmenter les taux d'étoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine P. falciparum en phase aiguë (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
L'efficacité et la sécurité de Malarone (atovaquone 250 mg / comprimés de chlorhydrate de proguanil 100 mg) n'ont pas été établies dans le prophylaxie du paludisme chez les patients pesant moins de 40 kg, ou dans le traitement du paludisme chez les patients pédiatriques pesant moins de 11 kg.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée car elles sont connues pour réduire les concentrations plasmatiques des taux d'atovaquone de 50 % et 34 %, respectivement (voir rubrique 4.4).
Un traitement concomitant par métoclopramide a été associé à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.
Il a été observé que les concentrations d'atovaquone diminuent jusqu'à 75 % lorsqu'elles sont administrées avec l'éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés. Cette association doit être évitée dans la mesure du possible (voir rubrique 4.4).
Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques, entraînant un risque accru de saignement.
Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n'a pas été établi. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie antipaludique ou d'un traitement par atovaquone-proguanil chez des patients sous traitement continu par anticoagulants oraux. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de l'anticoagulant oral pendant le traitement par Malarone ou après son arrêt, en fonction des résultats du temps de Quick (INR = International Normalized Ratio).
Un traitement concomitant par la tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.
Il a été démontré que la co-administration d'atovaquone à des doses de 45 mg/kg/jour chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique pour la prophylaxie de la PCP augmente les concentrations plasmatiques (ASC) de l'étoposide et de son métabolite le catéchol étoposide, une médiane de 8,6 %. (P = 0,055) et 28,4 % (P = 0,031) (par rapport à la co-administration d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime, respectivement).
Des précautions doivent être prises chez les patients recevant un traitement concomitant par l'étoposide (voir rubrique 4.4).
Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Cependant, les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d'autres substrats, inhibiteurs (par exemple moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (par exemple artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 sont inconnues (voir rubrique 5.2).
04.6 Grossesse et allaitement
L'innocuité de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil administrés simultanément pendant la grossesse humaine n'a pas été établie et, par conséquent, le risque potentiel est inconnu.
Les études chez l'animal n'ont montré aucun signe de tératogénicité de l'association. Les composants individuels n'ont montré aucun effet sur la parturition ou le développement pré et postnatal.
Une toxicité maternelle a été démontrée chez des lapines gravides au cours d'une étude tératogène (voir rubrique 5.3).
L'utilisation de Malarone pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour le fœtus.
Le composant proguanil de Malarone agit en inhibant la dihydrofolate réductase du parasite. Il n'y a pas de données cliniques suggérant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer qui prennent des suppléments de folate pour prévenir les anomalies du tube neural chez les bébés à naître, ces suppléments doivent être poursuivis tout en prenant Malarone.
L'heure du repas
Les concentrations d'atovaquone dans le lait dans une étude chez le rat représentaient 30 % des concentrations plasmatiques concomitantes d'atovaquone chez la mère. On ne sait pas si l'atovaquone est excrétée dans le lait maternel humain.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel en quantités modestes.
Malarone ne doit pas être pris par les femmes qui allaitent.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des étourdissements ont été signalés. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des étourdissements, ils ne doivent pas conduire de véhicule, utiliser des machines ou effectuer des activités susceptibles de mettre eux-mêmes ou d'autres personnes en danger.
04.8 Effets indésirables
Dans les essais cliniques de Malarone pour le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des douleurs abdominales, des maux de tête, de l'anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la toux.
Dans les essais cliniques de Malarone pour la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les maux de tête, les douleurs abdominales et la diarrhée.
Le tableau suivant présente un résumé des effets indésirables qui ont été rapportés comme ayant une relation causale suspectée (ou au moins possible) avec le traitement par atovaquone proguanil dans les essais cliniques et les notifications spontanées post-commercialisation.
La convention suivante est utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (≥1 / 10) ; commun (≥1 / 100,
Les données de sécurité à long terme chez les enfants sont limitées. En particulier, les effets à long terme de Malarone sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.
1 Fréquence dérivée du résumé des caractéristiques du produit de l'atovaquone Les patients participant aux essais cliniques avec l'atovaquone ont reçu des doses plus élevées et présentaient souvent déjà des complications d'une maladie d'immunodéficience humaine (VIH) avancée. Ces événements peuvent avoir été observés à faible fréquence ou peuvent ne pas avoir été détectés dans les études cliniques avec l'atovaquone-proguanil.
2 Observé dans les notifications spontanées post-commercialisation, dont la fréquence est donc inconnue
3 Observé avec le proguanil
04.9 Surdosage
L'expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposer une prise en charge spécifique en cas de surdosage de Malarone. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage d'atovaquone, les effets observés étaient cohérents avec les effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de soutien standard doit être administré.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antipaludiques.
Code ATC : P01BB51
Mécanisme d'action
Les constituants de Malarone, l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent avec deux voies différentes impliquées dans la biosynthèse des pyrimidines, qui sont nécessaires à la réplication des acides nucléiques.
Le mécanisme d'action de l'atovaquone contre le P. falciparum s'exprime par l'inhibition du transport des électrons mitochondriaux au niveau du complexe cytochrome bc1 et la chute du potentiel de la membrane mitochondriale.Un mécanisme d'action du proguanil via son métabolite cycloguanil est l'inhibition de la dihydrofolate réductase, qui interrompt la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une activité antipaludique indépendante de sa métabolisation en cycloguanil, et le proguanil, mais pas le cycloguanil, est capable d'améliorer la capacité de l'atovaquone à briser le potentiel de la membrane mitochondriale chez les parasites du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer la synergie observée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.
Microbiologie
L'atovaquone exerce une puissante activité contre Plasmodium spp (IC50 in vitro contre la P. falciparum égal à 0,23-1,43 ng/mL).
L'atovaquone ne présente pas de résistance croisée aux autres médicaments antipaludiques actuellement utilisés. Parmi plus de 30 isolats de P. falciparum la résistance a été découverte in vitro à la chloroquine (41 % des isolats), à la quinine (32 % des isolats), à la méfloquine (29 % des isolats) et à l'halofantrine (48 % des isolats) mais pas à l'atovaquone (0 % des isolats).
L'activité antipaludique du proguanil s'exerce par l'intermédiaire du principal métabolite cycloguanil (CI50 in vitro contre diverses souches de P. falciparum égal à 4-20 ng / mL; in vitro à des concentrations de 600-3000 ng/mL il y a une certaine activité du proguanil et d'un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide).
Dans les études in vitro sur le P. falciparum, l'association de l'atovaquone et du proguanil s'est avérée synergique. Cette efficacité accrue a également été démontrée dans des essais cliniques chez des patients immuns et non immuns.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques entre l'atovaquone et le proguanil aux doses recommandées.
Dans les études cliniques, les concentrations minimales d'atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez l'enfant se situent généralement dans la fourchette des valeurs réelles observées chez l'adulte après ajustement posologique en fonction du poids corporel.
Absorption
L'atovaquone est un composé hautement lipophile avec une faible solubilité dans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone administrée avec de la nourriture est de 23 % avec une variabilité inter-sujets d'environ 45 %.
Les graisses alimentaires prises avec l'atovaquone augmentent le taux et le degré d'absorption, augmentant l'ASC de 2 à 3 fois et la Cmax de 5 fois par rapport aux valeurs observées à jeun. Il est recommandé aux patients de prendre les comprimés de Malarone avec de la nourriture ou des boissons à base de lait (voir rubrique 4.2).
Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbé, indépendamment de la prise alimentaire.
Distribution
Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.
L'atovaquone est fortement liée aux protéines (> 99 %), mais ne déplace pas in vitro les autres médicaments à haute valeur de liaison aux protéines : ceci indique qu'aucune interaction médicamenteuse significative n'est prévisible suite au « déplacement ».
Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 L/kg.
Le proguanil est lié à 75 % aux protéines. Après administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant est d'environ 20 à 42 L/kg.
Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'a pas été influencée mutuellement.
Métabolisme
Il n'y a aucune preuve que l'atovaquone est métabolisée et il y a une excrétion négligeable d'atovaquone dans l'urine, étant principalement éliminée (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome polymorphe P450, dont moins de 40 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanyl et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans les urines.
Lors de l'administration de Malarone aux doses recommandées, le statut métabolique du proguanil ne semble pas avoir d'implications pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et de 1 à 2 jours chez l'enfant.
La demi-vie d'élimination du proguanil et du cycloguanil est d'environ 12 à 15 heures chez les adultes et les enfants.
La clairance orale de l'atovaquone et du proguanil augmente avec la prise de poids et est environ 70 % plus élevée chez un sujet pesant 80 kg que chez un sujet pesant 40 Kg. La clairance orale moyenne chez l'enfant et l'adulte pesant notamment entre 10 et 80 kg elle varie de 0,8 à 10,8 L/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 L/h pour le proguanil.
Pharmacocinétique chez les personnes âgées
Il n'y a pas de changement cliniquement significatif du taux moyen ou du degré d'absorption de l'atovaquone ou du proguanil entre les patients âgés et les patients jeunes. La disponibilité systémique du cycloguanil est plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes (l'ASC est augmentée de 140 % et la Cmax augmentée de « 80 %), mais il n'y a pas de modification cliniquement significative de la demi-vie d'élimination (voir rubrique 4.2).
Pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la clairance après administration orale et/ou les données d'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la fourchette des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites de 64 % et 54 %, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la demi-vie d'élimination du proguanil (t1/2 39 heures) et du cycloguanil (t1/2 37 heures) est prolongée entraînant une accumulation potentielle du médicament en cas d'administration répétée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a pas de changement cliniquement significatif de l'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il y a une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil sans changement de la demi-vie d'élimination et une diminution de 65 à 68 % de la Cmax et de l'ASC du cycloguanil.
Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
05.3 Données de sécurité précliniques
Toxicité à dose répétée
Les observations dans les études de toxicité à doses répétées avec l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil étaient entièrement traçables au proguanil et ont été observées à des doses n'offrant aucune marge d'exposition significative par rapport à l'exposition clinique attendue. Comme le proguanil a été largement utilisé et en toute sécurité dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces observations sont considérées comme peu pertinentes dans la pratique clinique.
Études de toxicité pour la reproduction
Chez le rat et le lapin, il n'y a eu aucun signe de tératogénicité pour l'association Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'association sur la fertilité ou le développement pré et postnatal, mais les études sur les composants individuels de Malarone n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude tératogène chez le lapin utilisant l'association, une toxicité maternelle inexpliquée a été trouvée à une exposition systémique similaire à celle observée chez l'homme en utilisation clinique.
Mutagénicité
Un large éventail de tests de mutagénicité ont montré que l'atovaquone et le proguanil ne présentent pas individuellement d'activité mutagène.
Aucun test de mutagénicité n'a été réalisé avec l'atovaquone en association avec le proguanil.
Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, a également produit un test d'Ames négatif, mais s'est révélé positif dans le test du lymphome de la souris et le test du micronoyau de la souris.
Ces effets positifs avec le cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits ou complètement abolis avec la supplémentation en acide folique.
Cancérogénicité
Chez la souris, les études d'oncogenèse de l'atovaquone seule ont montré une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Aucun résultat similaire n'a été trouvé chez les rats et les tests de mutagénicité ont été négatifs. Ces résultats semblent être dus à la sensibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et sont considérés comme non pertinents dans le cadre clinique.
Les études d'oncogénicité sur le proguanil seul n'ont pas mis en évidence de cancérogénicité chez le rat et la souris.
Aucune étude d'oncogenèse sur le proguanil en association avec l'atovaquone n'a été entreprise.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau:
Poloxamère 188
La cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose à faible substitution
Povidone K 30
Amidon de sodium carboxyméthylique (Type A)
Stéarate de magnésium
Enrobage:
Hypromellose
Dioxyde de titane E171
Oxyde de fer rouge E172
Macrogol 400
Polyéthylène glycol 8000
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
5 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Blister PVC/aluminium contenant 12 comprimés
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Vérone
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AIC n. 033299013 / M - 12 comprimés
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
14 novembre 2012
