Immunothérapie pour la maladie d'Alzheimer

. L'immunothérapie s'avère être une stratégie thérapeutique potentiellement prometteuse, basée sur la neuropathologie humaine et des études précliniques.

Immunothérapie : cibles thérapeutiques

Malgré les efforts de recherche, les mécanismes exacts conduisant à la maladie d'Alzheimer (MA) restent largement méconnus : cela représente une limite pour l'identification de cibles thérapeutiques possibles pour une immunisation efficace dans la prévention ou la modification de la maladie.

La progression de la maladie n'est pas bien connue, mais on pense qu'elle est au moins en partie et pour certaines formes de MA liée au métabolisme altéré des protéines β-amyloïdes et tau qui se manifeste par une accumulation de plaques -amyloïdes et enchevêtrements neurofibrillaires de tau (NFT) dans le cerveau.

Au cours de la dernière décennie, de nombreux efforts ont été menés par les sociétés pharmaceutiques pour viser l'élimination de fragments du peptide β-amyloïde (Aβ) du cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer en administrant :

Antigènes Aβ (vaccination active) : les patients reçoivent des injections du même antigène ;
Anticorps anti-Aβ (vaccination passive) : des anticorps monoclonaux (mAb) sont utilisés contre différentes portions des peptides β-amyloïdes (solubles, déposés, oligomères).

a pu conduire à une réduction de l'accumulation de -amyloïde chez des souris transgéniques, qui ont développé un excès du précurseur de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein).

Également dans des modèles animaux, il a été montré que l'administration de vaccins et l'immunothérapie passive (un terme utilisé lorsque des cellules immunitaires effectrices activées spécifiques sont directement perfusées au patient, et ne sont pas induites ou développées dans l'organisme), entraînaient une amélioration .des performances cognitives en association avec une augmentation de la clairance des dépôts de plaque amyloïde.

Noter. La clairance, en pharmacologie, indique le volume virtuel de plasma purifié d'une certaine substance "x" dans l'unité de temps.

Des études obtenues par imagerie cérébrale (notamment avec tomographie par émission de positons, TEP) ont montré que parmi les participants aux essais cliniques d'immunothérapie passive avec des anticorps anti-Aβ, il y avait une réduction des ligands amyloïdes après 18 mois de la quantité de -amyloïde déposée ou soluble dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

A ce jour, l'identification d'une variante d'anticorps capable d'éliminer les accumulations d'amyloïde qui caractérisent la maladie d'Alzheimer, mais avec peu d'effets secondaires, reste l'objectif à poursuivre.

Immunothérapie pour la maladie d'Alzheimer

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En ce qui concerne l'aspect thérapeutique, on distingue :

Immunothérapie active : consiste à stimuler le système immunitaire afin d'obtenir une réponse anticorps directe contre la protéine Aβ. En d'autres termes, il s'agit d'un vaccin contre la maladie d'Alzheimer.
Immunothérapie passive : comme mentionné ci-dessus, elle consiste en l'introduction d'anticorps anti-amyloïdes déjà établis, qui ont pour but de prévenir la formation de plaques Aβ ou d'augmenter leur élimination.

comme nous vieillissons. De plus, il a été observé que cette perte de mémoire n'était pas associée à des dépôts de protéines amyloïdes.

Pour ces raisons, le développement d'une stratégie pour un nouveau vaccin dans la maladie d'Alzheimer représente un domaine vaste et en constante évolution dans le domaine de la recherche. Cependant, l'approche poursuivie dans la plupart des cas continue d'avoir pour objectif « l'activation des cellules B ( par immunisation active) puis la production d'anticorps spécifiques (par immunisation passive).

Compte tenu de la réponse positive des tests sur les animaux, les tests de vaccins chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont également commencé. Le vaccin, connu sous le nom d'AN1792, a été utilisé dans un échantillon de patients atteints de démence légère à modérée traités avec une ou plusieurs doses. La première observation a été la découverte d'une réponse anticorps variable, dans laquelle certains de ces patients n'ont pas développé de résultats appréciables contre l'antigène. Pour cette raison, à mi-parcours de l'essai clinique, l'ajout d'un adjuvant, QS-21, afin de augmenter la réponse au vaccin. Dans la phase I du développement clinique, une proportion significative de patients a produit des anticorps contre Aβ, bien qu'avec des titres différents, et aucun événement indésirable n'est survenu.

Malheureusement, suite au succès de cette étude en 2001 lors de la phase II, suite au développement d'une méningo-encéphalopathie aseptique (une réaction inflammatoire du système nerveux central au vaccin) chez un groupe de patients (6%), l'essai clinique a été arrêté.

Malgré la fin prématurée de l'essai pour les cas d'encéphalite au cours de l'essai clinique de phase II, les chercheurs ont continué à surveiller les patients inscrits à l'étude, mesurant leur réponse en anticorps avec des résultats prometteurs.

Le suivi des patients immunisés avec des tests pour évaluer la fonction cognitive a montré que dans l'année suivant le développement de la réponse anticorps au vaccin, les patients présentaient moins de déclin cognitif que les patients chez lesquels aucune quantité détectable d'anticorps n'était présente, certains de ces patients , suite au traitement initial qui a ensuite été suspendu, a montré une certaine stabilité dans les années suivantes, ce qui indique que l'approche immunothérapeutique peut encore s'avérer bénéfique, malgré les possibles effets indésirables mis en évidence. Enfin, les résultats des biopsies post mortem ont montré qu'il y avait un signe de réduction du dépôt d'Aβ chez certains patients, ainsi qu'une réduction significative du dépôt de plaques dans plusieurs régions corticales.Les plaques résiduelles ont montré un aspect particulier suggérant une phagocytose de la microglie.

vaccination active (responsable des effets indésirables du vaccin), tout en maintenant les importantes activités biologiques associées à l'efficacité sur les dépôts amyloïdes.
En raison de la faible réponse vaccinale observée dans les différents essais cliniques entrepris et de l'apparition de divers effets secondaires dépendants des lymphocytes T, de nombreux scientifiques ont commencé à évaluer des traitements d'immunothérapie passive avec des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes.
Les premières études menées sur des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'après administration intracrânienne d'anticorps anti-amyloïdes, des modifications pouvaient être observées dans les accumulations d'amyloïde et dans l'activation de la microglie (cellules qui, avec les neurones, constituent le système nerveux), dans un temps assez rapide On a observé, par exemple, qu'en une semaine, où l'on administrait des anticorps, il y avait des régions cérébrales qui étaient « nettoyées » des accumulations d'anticorps amyloïdes et libres.
L'efficacité de l'immunothérapie passive chez les animaux présentant des dépôts amyloïdes, chez lesquels l'administration systémique d'anticorps a été réalisée, a ensuite été vérifiée. Ces animaux ont reçu une administration systémique à un "âge de 18-22 mois, ce qui correspond à un" âge de 65-75 ans chez l'homme. Une réduction des plaques compactes de 90 % a été observée par rapport aux animaux témoins qui ont reçu des anticorps témoins. au lieu.
Un premier rapport sur cette expérience a cependant révélé que l'immunothérapie passive peut provoquer des micro-hémorragies chez les animaux présentant des dépôts amyloïdes à un âge plus avancé.Cependant, même les animaux qui ont subi cet effet indésirable plus tard avaient de toute façon montré des avantages en ce qui concerne la récupération de la mémoire.
Pour éviter l'effet indésirable des micro-hémorragies, les anticorps ont été modifiés avec des techniques de déglycosylation enzymatique appropriées.

Évidemment, les problèmes liés à l'immunisation active ont poussé plusieurs laboratoires pharmaceutiques à orienter leurs études cliniques en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine β-amyloïde, dont le bapineuzimab (AAB-001), testé dans deux importantes études cliniques sur des patients atteints d'une forme légère à légère. Alzheimer modéré.

Le bapineuzimab est un anticorps monoclonal recombinant Aβ dirigé contre l'extrémité N terminale de Aβ (AAB-001), qui est administré par voie intraveineuse. L'anticorps AAB-001 est une version humanisée de l'anticorps monoclonal de souris m3D6 dirigé contre les 8 premiers acides aminés à l'extrémité N de Aβ qui s'est avéré diminuer les plaques amyloïdes dans les modèles murins de MA.

Actuellement, la deuxième génération de vaccins actifs a montré un bon profil d'innocuité et des indications d'une éventuelle clairance des peptides Aβ dans le cerveau des patients atteints de MA, mais ces résultats doivent être étudiés. Les immunothérapies Aβ actives sont en cours d'essais cliniques. CAD106, ACC- 001 et Affitope AD02) et les immunothérapies passives anti-Aβ (gantenerumab et crenezumab).

Sources utilisées

Document d'information La maladie d'Alzheimer et autres démences, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 février 2013 Mise à jour sur 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"