Endothéline

Rôle biologique

Comme le terme lui-même le suggère, l'endothéline est une famille de peptides sécrétés par les cellules endothéliales. Leur action est vasoconstrictrice et fortement hypertensive.

Physiologie de l'endothélium

Ensemble, les cellules endothéliales constituent la paroi la plus interne des vaisseaux sanguins, elles représentent donc l'élément de contact entre le sang et la paroi artérielle. Cette interface, autrefois considérée comme un simple revêtement, est actuellement décrite comme un véritable organe, dynamique et complexe. Parmi les substances les plus connues sécrétées par environ 3 kg d'endothélium présent dans un organisme moyen, on retiendra :

• Monoxyde d'azote : gaz libéré rapidement en réponse à divers stimuli vasodilatateurs puis inactivé en quelques secondes, il exerce une "action vasodilatatrice donc hypotensive et inhibe la production d'ET-1
• Endothéline (ET-1) : peptide à action vasoconstrictrice, donc hypertensive, qui survient lentement et dure de quelques minutes à quelques heures.Sa synthèse semble également augmenter celle du monoxyde d'azote, qui à son tour réduit la vasoconstriction induite par l'endothéline avec effet rééquilibrant
• Prostacyclines (PGI2) : inhibent l'agrégation plaquettaire et agissent comme vasodilatateurs

Normalement, il existe un équilibre entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs, mais lorsque les endothélines sont synthétisées en quantités excessives, elles contribuent à l'apparition de l'hypertension et des maladies cardiaques.

Trois isoformes d'endothéline sont actuellement connues :

L'endothéline-1 (ET-1) est un peptide de 21 acides aminés : c'est la seule ou en tout cas la principale isoforme synthétisée par l'endothélium, isolée pour la première fois par Yanagisawa en 1988 ; elle est aussi synthétisée dans une moindre mesure par les muscles lisses, de l'intestin et des glandes surrénales, et en bonne quantité aussi des reins et du cerveau

Les endothélines ET-2 et ET-3 sont plutôt des peptides, toujours constitués de 21 acides aminés, synthétisés dans d'autres sites de l'organisme : ET-2 est beaucoup moins largement distribué et est principalement présent dans le rein et l'intestin ; ET-3 est concentré dans le cerveau, les poumons, les intestins et les glandes surrénales

Synthèse et fonctions biologiques

La synthèse d'ET-1, schématisée sur la figure, est très complexe : elle part d'une grosse molécule précurseur, la préproendothéline, qui subit alors une série d'interventions enzymatiques qui la réduisent d'abord en « grande endothéline » (grande ET) puis - par l'action de « l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE-1 ou Enzyme de conversion de l'endothéline) - à l'endothéline 1 (ET-1).

La synthèse d'endothéline-1 est stimulée par de nombreux facteurs à action vasoconstrictrice, libérés lors d'états traumatiques ou inflammatoires

thrombine, angiotensine II, catécholamines, vasopressine, bradykinine, hypoxie, cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1, le Tumor Necrosis Factor-α)

alors qu'il est inhibé par :

monoxyde d'azote, peptides natriurétiques, héparine, PGE2, PGI2, stress de fluage élevé

Les fonctions

Outre ses puissantes propriétés vasoconstrictrices, visant notamment les vaisseaux coronaires, rénaux et cérébraux avec une « intensité 10 fois supérieure à celle de l'angiotensine - l'endothéline 1 exerce également une » action :

• inotrope positif sur le cœur (augmente la force de contraction)
• stimulation de la prolifération cellulaire, avec effet mitogène sur les cellules musculaires lisses vasculaires
• modulateur des activités du système sympathique et du système rénine angiotensine

Signification clinique

Dans des conditions physiologiques, la concentration sanguine d'ET-1 est plutôt faible, et en tout cas inférieure à celle capable d'exercer l'action vasoconstrictrice.L'endothéline joue donc un rôle prépondérant dans le maintien du tonus vasculaire basal, agissant en synergie avec d'autres facteurs. .

En plus d'augmenter la pression artérielle, l'entothéline-1 joue un rôle important dans l'inflammation et l'athérogenèse.En effet, une augmentation massive du taux d'endothéline plasmatique se produit lors d'événements cardiovasculaires graves, tels que choc cardiogénique, crise cardiaque aiguë, maladie cardiaque, chirurgie majeure et transplantation hépatique.

• la concentration plasmatique de TE est maximale dans les premiers stades de l'infarctus aigu du myocarde et diminue progressivement dans les heures qui suivent
• en cas d'infarctus aigu du myocarde compliqué, les valeurs d'endothéline restent élevées même pendant plusieurs jours.

En tant que marqueur biologique, les taux d'endothéline-1 semblent donc inversement proportionnels à la durée de survie du patient (plus ils sont élevés et persistants, plus l'état du patient est sévère) :

Les niveaux d'endothéline-1 sont également élevés en présence de :

• hypertension pulmonaire
• insuffisance cardiaque
• insuffisance rénale
• ischémie rénale
• cirrhose et ascite

alors qu'en présence d'hypertension artérielle, les données expérimentales apparaissent quelque peu discordantes, à tel point qu'en général les taux d'endothéline sont comparables à ceux retrouvés chez les patients normotendus. En général, cependant, les taux d'ET-1 sont plus élevés chez les personnes hypertendues atteintes d'une maladie avancée, probablement en raison de complications vasculaires liées à l'hypertension.

Récepteurs de l'endothéline

Pour mener à bien leur action, l'endothéline interagit avec au moins deux sous-types de récepteurs différents :

• ÂGE:
  • EFFET HYPERTENSIF → vasoconstriction, augmentation de la force de contraction du cœur et de la concentration sanguine d'aldostérone, avec pour conséquence une rétention de sodium
  • affinité élevée pour ET-1 et dans une moindre mesure pour ET-2
  • exprimé principalement au niveau du muscle lisse vasculaire
• ET-B :
  • EFFET HYPOTENSIF → la stimulation de ces récepteurs - secondaire à l'augmentation de la production de monoxyde d'azote - induit une vasodilatation dans le but de moduler (atténuer) les effets vasoconstricteurs et mitogènes de l'endothéline
  • affinité égale pour les trois isoformes
  • exprimé principalement dans les cellules endothéliales et musculaires lisses

L'existence d'un troisième type de récepteur a également été proposée

• ETC:
  • EFFET HYPOTENSIF
  • haute affinité pour ET-3
  • principalement exprimé dans le système nerveux

Endothéline et antihypertenseurs

Ayant clarifié, au moins largement, le rôle biologique de l'endothéline, les efforts des chercheurs se sont concentrés sur la synthèse de médicaments capables de bloquer leur liaison au récepteur ET-A, ou de réduire leur synthèse en bloquant l'activité de l'enzyme ECE-1. (Enzyme de conversion de l'endothéline); dans les deux cas, le but du médicament était d'annuler l'effet vasoconstricteur, et donc hypertenseur, de l'endothéline, obtenant ainsi des médicaments très utiles dans le traitement de l'hypertension et dans la prévention de ses complications, notamment rénales.

Un médicament récemment entré en thérapie est le bosentan, un double antagoniste des récepteurs ETa et ETB, pris par voie orale et utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.D'autres médicaments, tels que l'ambrisentan et le sitaxentan, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs Âge.