Ingrédients actifs : Fingolimod
GILENYA 0,5 mg gélules
Pourquoi Gilenya est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que Gilenya
L'ingrédient actif de Gilenya est le fingolimod.
À quoi sert Gilenya
Gilenya est utilisé chez l'adulte pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente, en particulier chez :
Patients qui n'ont pas répondu à la thérapie avec le traitement de la SEP.
ou
Patients atteints de SEP sévère évoluant rapidement.
Gilenya ne guérit pas la SEP, mais il aide à réduire le nombre de rechutes et à ralentir la progression du handicap physique causé par la SEP.
Qu'est-ce que la sclérose en plaques
La SEP est une maladie chronique qui affecte le système nerveux central (SNC), qui comprend le cerveau et la moelle épinière. Dans la SEP, l'inflammation détruit la gaine protectrice (appelée myéline) qui tapisse les nerfs du SNC et empêche les nerfs de fonctionner comme ils le devraient.Ce processus est appelé démyélinisation.
La SEP récurrente-rémittente est caractérisée par des crises récurrentes (rechutes) de symptômes neurologiques qui reflètent un état inflammatoire du système nerveux central. Les symptômes varient d'un patient à l'autre, mais impliquent généralement des difficultés à marcher, un engourdissement, des troubles de la vision ou de l'équilibre. Les symptômes de la rechute peuvent disparaître complètement lorsque la rechute est terminée, mais certaines plaintes peuvent persister.
Comment fonctionne Gilenya
Gilenya aide à protéger le système nerveux des attaques du système immunitaire en réduisant la capacité de certains globules blancs (lymphocytes) à circuler librement dans l'organisme et en les empêchant d'atteindre le cerveau et la moelle épinière, ce qui limite les lésions nerveuses causées par la SEP.
Contre-indications Quand Gilenya ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Gilenya
- si vous avez une réponse immunitaire réduite (en raison d'un syndrome d'immunodéficience, d'une maladie ou de médicaments qui dépriment le système immunitaire).
- si vous avez une infection grave en cours ou une infection chronique en cours telle que l'hépatite ou la tuberculose.
- si vous avez un cancer actif (sauf s'il s'agit d'un type de cancer de la peau appelé cancer basocellulaire de la peau).
- si vous avez de graves problèmes de foie.
- si vous êtes allergique au fingolimod ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en votre médecin avant de prendre Gilenya.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Gilenya
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Gilenya :
- si vous avez un rythme cardiaque irrégulier et anormal.
- si vous ressentez des symptômes de fréquence cardiaque basse (par exemple vertiges, nausées ou palpitations).
- si vous avez des problèmes cardiaques, une obstruction des vaisseaux sanguins de votre cœur, si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un arrêt cardiaque ou si vous souffrez d'angine de poitrine.
- si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.
- si vous souffrez d'insuffisance cardiaque.
- si vous avez de graves problèmes respiratoires pendant votre sommeil (apnée du sommeil sévère).
- si on vous a dit que vous aviez un ECG anormal.
- si vous prenez ou avez pris récemment des médicaments contre les battements cardiaques irréguliers tels que la quinidine, le disopyramide, l'amiodarone ou le sotalol.
- si vous prenez ou avez pris récemment des médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (tels que les bêtabloquants, le vérapamil, le diltiazem ou l'ivabradine, la digoxine, les médicaments anticholinestérasiques ou la pilocarpine).
- si vous avez déjà eu des épisodes de perte de conscience soudaine ou d'évanouissement (syncope).
- si vous avez l'intention de vous faire vacciner.
- si vous n'avez jamais eu la varicelle.
- si vous avez ou avez eu des troubles visuels ou d'autres signes d'enflure dans la zone centrale de la vision (macula) à l'arrière de l'œil (une affection connue sous le nom d'œdème maculaire, voir ci-dessous), si vous avez ou avez eu une « inflammation ou » infection de l'œil (uvéite) ou si vous souffrez de diabète (qui peut causer des problèmes oculaires).
- si vous avez des problèmes de foie.
- si vous souffrez d'hypertension artérielle qui ne peut être contrôlée par des médicaments.
- si vous avez de graves problèmes pulmonaires ou si vous toussez à cause du tabagisme.
Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en votre médecin avant de prendre Gilenya.
Rythme cardiaque lent (bradycardie) et rythme cardiaque irrégulier : au début du traitement, Gilenya provoque un ralentissement de la fréquence cardiaque. En conséquence, vous pouvez ressentir des étourdissements ou de la fatigue, une prise de conscience de votre rythme cardiaque ou une chute de la pression artérielle. Si ces effets sont prononcés , contactez votre médecin, car vous pourriez avoir besoin d'un traitement immédiat. Gilenya peut également provoquer un rythme cardiaque irrégulier, surtout après la première dose. Un rythme cardiaque irrégulier revient généralement à la normale en moins d'une journée. Une fréquence cardiaque lente revient généralement à la normale en un mois. .
Votre médecin vous demandera de rester à la clinique ou à l'hôpital pendant au moins 6 heures après l'administration de la première dose de Gilenya, au cours desquelles votre pouls et votre tension artérielle seront mesurés à tout moment : de cette manière, des mesures appropriées peuvent être prises en cas des effets indésirables qui surviennent au début du traitement. Vous devez disposer d'un électrocardiogramme avant la première dose de Gilenya et à la fin des 6 heures de surveillance. Votre médecin peut contrôler votre électrocardiogramme en continu pendant cette période. Si après 6 heures votre fréquence cardiaque est très basse ou diminue, ou si votre ECG montre des anomalies, vous devrez peut-être être observé pendant une période plus longue (au moins 2 heures supplémentaires et éventuellement jusqu'au lendemain matin), jusqu'à ce que ces problèmes soient résolus. La même chose peut arriver si elle reprend G ilenya après une interruption du traitement, en fonction de la durée de l'interruption et de la durée pendant laquelle vous avez pris Gilenya avant l'interruption.
Si vous avez ou êtes à risque d'avoir un rythme cardiaque irrégulier ou anormal, si votre ECG est anormal ou si vous souffrez d'une maladie cardiaque ou d'une insuffisance cardiaque, Gilenya peut ne pas vous convenir.
Si vous avez déjà eu des épisodes de perte de conscience soudaine ou de fréquence cardiaque réduite, Gilenya peut ne pas vous convenir. Vous serez vu par un cardiologue (spécialiste du cœur) qui vous conseillera sur la façon de commencer votre traitement par Gilenya, y compris la surveillance jusqu'au lendemain matin.
Si vous prenez des médicaments pouvant entraîner une diminution de la fréquence cardiaque, Gilenya peut ne pas vous convenir. Vous serez vu par un cardiologue qui évaluera si vous pouvez prendre des médicaments qui ne diminuent pas votre fréquence cardiaque comme alternative, ce qui vous permettra de commencer le traitement par Gilenya. Si ce changement de traitement n'est pas possible, votre cardiologue vous indiquera comment commencer le traitement par Gilenya, y compris la surveillance jusqu'au lendemain matin.
Si vous n'avez jamais eu la varicelle : Si vous n'avez jamais eu la varicelle, votre médecin vérifiera votre immunité contre le virus qui la cause (virus varicelle-zona). Si vous n'êtes pas protégé contre le virus, vous devrez peut-être vous faire vacciner avant de commencer le traitement par Gilenya. Si cela se produit, votre médecin reportera le début du traitement par Gilenya jusqu'à un mois après la fin de la vaccination complète.
Infections : Gilenya réduit le nombre de globules blancs (en particulier les lymphocytes). Les globules blancs combattent les infections. Pendant que vous prenez Gilenya (et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement), vous pouvez contracter des infections plus facilement. Toute infection existante pourrait s'aggraver. Les infections peuvent être graves et mettre la vie en danger. Si vous pensez avoir une infection, si vous avez de la fièvre, si vous présentez des symptômes grippaux, ou si vous avez des maux de tête accompagnés de raideur de la nuque, d'une sensibilité à la lumière, de nausées et/ou de confusion (ceux-ci peuvent être des symptômes de méningite), contactez votre médecin tout de suite. .
dème maculaire : avant de commencer le traitement par Gilenya, si vous avez ou avez eu des troubles visuels ou d'autres signes de gonflement dans la zone de vision centrale (macula) à l'arrière de l'œil, si vous avez ou avez eu une « inflammation ou » une infection oculaire (uvéite) ou si vous souffrez de diabète, votre médecin peut vous demander de subir un examen de la vue.
Votre médecin peut vous demander de subir un examen de la vue 3 à 4 mois après le début du traitement par Gilenya.
La macula est une petite zone de la rétine située à l'arrière de l'œil qui vous permet de voir clairement et nettement les formes, les couleurs et les détails. Gilenya peut provoquer un gonflement de la macula, une affection connue sous le nom d'œdème maculaire. un gonflement survient généralement au cours des 4 premiers mois de traitement par Gilenya.
L'œdème maculaire est plus susceptible de se produire si vous souffrez de diabète ou si vous avez eu une « inflammation de l'œil » appelée uvéite. Dans ces cas, votre médecin voudra vous contrôler régulièrement pour les premiers signes d'œdème maculaire.
Si vous avez souffert d'un œdème maculaire, parlez-en à votre médecin avant de reprendre le traitement par Gilenya.
L'œdème maculaire peut provoquer certains des symptômes visuels (névrite optique) qui surviennent également lors des crises de SEP. Au stade initial, il peut n'y avoir aucun symptôme. Assurez-vous d'informer votre médecin de tout changement de vision. Votre médecin peut vous demander de vous y référer subir un examen de la vue, surtout si :
- la zone de visualisation centrale est floue ou présente des ombres ;
- une tache aveugle se développe dans la zone de vision centrale;
- ont du mal à distinguer les couleurs ou les détails fins.
Tests de la fonction hépatique : si vous avez des problèmes hépatiques graves, vous ne devez pas prendre Gilenya. Le traitement par Gilenya peut affecter votre fonction hépatique. Vous ne remarquerez probablement aucun symptôme, mais si vous remarquez un jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux, une urine foncée anormale ou des nausées et des vomissements inexpliqués, informez votre médecin immédiatement.
Si vous présentez l'un de ces symptômes après avoir commencé le traitement par Gilenya, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Au cours des douze premiers mois de traitement, votre médecin vous demandera de faire des analyses de sang pour vérifier votre fonction hépatique. Si les résultats indiquent qu'il existe un problème hépatique, le traitement par Gilenya peut devoir être arrêté.
Haute pression
Étant donné que Gilenya provoque une légère augmentation de la tension artérielle, votre médecin peut faire contrôler votre tension artérielle régulièrement. Problèmes pulmonaires Gilenya a un faible effet sur la fonction pulmonaire. Des effets indésirables peuvent survenir plus facilement chez les patients présentant de graves problèmes pulmonaires ou une toux due au tabagisme.
Formule sanguine L'effet souhaité du traitement par Gilenya est de réduire la quantité de globules blancs dans le sang. Ceux-ci reviennent généralement à la normale dans les 2 mois suivant l'arrêt du traitement. Si vous devez subir des analyses de sang, informez votre médecin que vous prenez Gilenya .
Avant de commencer le traitement par Gilenya, votre médecin confirmera si votre nombre de globules blancs est suffisant et pourra vous demander de répéter le décompte régulièrement. Si vous n'avez pas suffisamment de globules blancs, vous devrez peut-être arrêter de prendre Gilenya.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Un syndrome appelé encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été rarement rapporté chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par Gilenya. Les symptômes peuvent inclure l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de changements dans la vision. Informez votre médecin si l'un de ces symptômes apparaît pendant le traitement par Gilenya.
Utilisation chez les personnes âgées
L'expérience avec Gilenya chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Si vous avez d'autres questions, demandez à votre médecin.
Enfants et adolescents
Gilenya n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié chez les patients atteints de SEP de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Gilenya
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- Médicaments qui suppriment ou modifient le système immunitaire, y compris d'autres médicaments utilisés pour traiter la SEP, tels que l'interféron bêta, l'acétate de glatiramère, le natalizumab, la mitoxantrone, le tériflunomide, le fumarate de diméthyle ou l'alemtuzumab. Vous ne devez pas utiliser Gilenya avec ces médicaments car ils peuvent intensifier l'effet sur le système immunitaire (voir également « Ne prenez jamais Gilenya »).
- Corticostéroïdes, en raison de l'effet additif possible sur le système immunitaire.
- Vaccins. Si vous devez vous faire vacciner, demandez d'abord conseil à votre médecin. Pendant et jusqu'à 2 mois après le traitement par Gilenya, vous ne devez pas recevoir certains types de vaccins (vaccins vivants atténués) car ils peuvent déclencher l'infection qu'ils étaient censés prévenir. D'autres vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien que d'habitude s'ils sont administrés à ce moment-là. . . .
- Médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (tels que les bêta-bloquants, tels que l'aténolol). L'utilisation concomitante de Gilenya avec ces médicaments pourrait intensifier l'effet sur la fréquence cardiaque au cours des premiers jours de traitement par Gilenya.
- Médicaments contre les battements cardiaques irréguliers, tels que la quinidine, le disopyramide, l'amiodarone ou le sotalol. Votre médecin peut décider de ne pas vous prescrire Gilenya si vous prenez ces types de médicaments car ils peuvent intensifier l'effet sur les battements cardiaques irréguliers.
- Autres médicaments :
- les inhibiteurs de protéase, les anti-infectieux tels que le kétoconazole, les antifongiques azolés, la clarithromycine ou la télithromycine.
- carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz ou millepertuis (risque potentiel d'efficacité réduite).
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Avant de commencer le traitement par Gilenya, votre médecin peut vous demander de faire un test de grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte. Pendant que vous prenez Gilenya ou pendant deux mois après l'arrêt du traitement, vous devez éviter de devenir enceinte car il existe un risque de nocivité pour le bébé. Parlez à votre médecin des méthodes de contraception fiables à utiliser pendant le traitement par Gilenya et pendant 2 mois après l'arrêt du traitement. .
Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Gilenya, arrêtez le traitement et informez immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous de ce qui est le mieux pour vous et votre bébé.
N'allaitez pas pendant que vous prenez Gilenya. Gilenya est excrété dans le lait maternel avec le risque d'effets secondaires graves pour le nouveau-né.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Votre médecin vous dira si votre maladie vous permet de conduire et d'utiliser des machines en toute sécurité. Gilenya ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, au début du traitement, vous devrez rester au cabinet de votre médecin ou à l'hôpital pendant 6 heures après avoir pris la première dose de Gilenya. L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée pendant cette période et potentiellement au-delà.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Gilenya : Posologie
Le traitement par Gilenya sera supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose en plaques.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En cas de doute, consultez votre médecin. La dose est d'une capsule une fois par jour. Prenez Gilenya une fois par jour avec un verre d'eau. Gilenya peut être pris avec ou sans nourriture.
Prendre Gilenya à la même heure chaque jour vous aidera à vous rappeler quand prendre le médicament.
Ne pas dépasser la dose recommandée.
Votre médecin peut vous faire passer directement d'un traitement par interféron bêta, acétate de glatiramère ou fumarate de diméthyle à Gilenya s'il n'y a aucun signe d'anomalie causée par un traitement antérieur. Votre médecin peut vous faire faire un test sanguin pour écarter ces anomalies. Après l'arrêt du natalizumab, il peut être nécessaire d'attendre 2 à 3 mois avant de commencer le traitement par Gilenya. Pour passer du tériflunomide, votre médecin peut vous conseiller d'attendre un certain temps ou de procéder à une procédure d'élimination accélérée. Si vous avez été traité par alemtuzumab, une évaluation minutieuse et une discussion avec votre médecin sont nécessaires pour décider si Gilenya vous convient.
Si vous n'êtes pas sûr de la durée de votre traitement par Gilenya, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Gilenya
Si vous avez pris plus de Gilenya que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de gélules de Gilenya, informez-en immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Gilenya
Si vous prenez Gilenya depuis moins d'un mois et que vous oubliez de prendre 1 dose pendant une journée complète, parlez-en à votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin peut décider de vous observer lorsque vous prenez votre prochaine dose.
Si vous prenez Gilenya depuis au moins 1 mois et que vous avez oublié de prendre votre médicament pendant plus de 2 semaines, parlez-en à votre médecin avant de prendre votre prochaine dose. Votre médecin peut décider de vous observer lorsque vous prenez votre prochaine dose. Cependant, si vous avez oublié de prendre votre médicament pendant 2 semaines ou moins, vous pouvez prendre votre prochaine dose comme prévu.
Ne prenez jamais une double dose pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Gilenya
N'arrêtez pas de prendre Gilenya ou ne modifiez pas votre dose sans en avoir d'abord parlé à votre médecin.
Gilenya restera dans le corps jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement. Le nombre de globules blancs (lymphocytes) peut rester faible pendant cette période et les effets indésirables décrits dans cette notice peuvent toujours survenir. Après l'arrêt du traitement par Gilenya, il peut être nécessaire d'attendre 6 à 8 semaines avant de commencer un nouveau traitement pour la sclérose en plaques.
Si vous devez reprendre Gilenya après plus de 2 semaines d'arrêt du traitement, l'effet sur la fréquence cardiaque qui se produit normalement au début du traitement peut se reproduire. médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Gilenya
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Certains effets secondaires peuvent être ou devenir graves
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Toux avec mucosités, gêne thoracique, fièvre (signes de troubles pulmonaires)
- Infection par le virus de l'herpès (feu de Saint-Antoine ou zona), avec des symptômes tels que des cloques, des brûlures, des démangeaisons ou des douleurs cutanées, généralement dans le haut du corps ou sur le visage. D'autres symptômes peuvent être de la fièvre et une faiblesse dans les premiers stades . infection, suivie d'engourdissements, de démangeaisons ou de taches rouges accompagnées de douleurs intenses
- Rythme cardiaque lent (bradycardie), rythme cardiaque irrégulier
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Pneumonie avec symptômes tels que fièvre, toux, difficultés respiratoires
- dème maculaire (gonflement dans la zone de vision centrale de la rétine à l'arrière de l'œil) avec des symptômes tels que des ombres ou des taches aveugles au centre de la vision, une vision floue, des problèmes de distinction des couleurs ou des détails
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
- Un syndrome appelé encéphalopathie postérieure réversible. Les symptômes peuvent inclure l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et/ou de troubles visuels
Cas isolés :
- Infections cryptococciques (un type d'infection fongique), y compris la méningite cryptococcique avec des symptômes tels que des maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, une sensibilité à la lumière, des nausées et/ou de la confusion.
Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, informez-en immédiatement votre médecin.
Autres effets secondaires
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
- Infection par le virus de la grippe avec des symptômes tels que fatigue, frissons, maux de gorge, douleurs articulaires ou musculaires, fièvre
- Sensation de pression ou de douleur dans les joues et le front (sinusite)
- Mal de tête
- La diarrhée
- Mal au dos
- Des tests sanguins montrant des niveaux plus élevés d'enzymes hépatiques
- La toux
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- La teigne, une « infection fongique de la peau (pityriasis versicolor)
- Vertiges
- Maux de tête sévères souvent accompagnés de nausées, vomissements et sensibilité à la lumière (migraine)
- Faibles taux de globules blancs (lymphocytes, leucocytes)
- La faiblesse
- Éruption cutanée avec démangeaisons, rougeurs et brûlures (eczéma)
- Démangeaison
- Augmentation des taux de graisses (triglycérides) dans le sang
- Perte de cheveux
- respiration sifflante
- Dépression
- Vision trouble (voir également la rubrique « œdème maculaire » Certains effets indésirables peuvent être ou devenir graves »)
- Hypertension (Gilenya peut provoquer une légère augmentation de la pression artérielle)
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Faibles niveaux de certains globules blancs (neutrophiles)
- Humeur dépressive
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
- Troubles des vaisseaux sanguins
- Troubles du système nerveux
- Cancer du système lymphatique (lymphome)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
- Réaction allergique et éruption cutanée
Si l'un de ces effets secondaires se produit gravement, veuillez en informer votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après « EXP » / « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas stocker au-dessus de 25ºC.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas d'emballages endommagés ou présentant des signes d'altération.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Gilenya
- L'ingrédient actif est le fingolimod. Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
- Les autres composants sont : Contenu de la gélule : stéarate de magnésium, mannitol Enveloppe de la gélule : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine Encre : laque (E904), alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol, eau purifiée , solution concentrée d'ammoniaque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), diméthicone
Description de l'apparence de Gilenya et contenu de l'emballage
Les gélules de Gilenya 0,5 mg ont un corps opaque blanc opaque et une coiffe opaque jaune foncé. L'écriture noire "FTY0,5mg" est gravée sur la tête et deux bandes jaunes sont gravées sur le corps.
Gilenya est disponible en boîtes contenant 7, 28 ou 98 gélules, ou en conditionnements multiples contenant 84 gélules (3 boîtes de 28 gélules). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 MG GÉLULES DURES
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Capsule de 16 mm avec coiffe opaque jaune intense et corps opaque blanc; gravure noire "FTY0.5 mg" sur la tête et deux bandes circulaires jaunes gravées sur le corps.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Gilenya est indiqué seul, en tant que médicament modificateur de la maladie, dans la sclérose en plaques rémittente très active chez les groupes de patients adultes suivants :
- Patients avec une activité élevée de la maladie malgré un traitement avec au moins une thérapie modification de la maladie (voir les sections 4.4 et 5.1 pour les exceptions et les informations sur lavage).
Ces patients peuvent être définis comme ceux qui n'ont pas répondu à un traitement complet et adéquat (généralement au moins un an de traitement) avec au moins un traitement modification de la maladie. Les patients doivent avoir eu au moins 1 rechute au cours de l'année précédente pendant le traitement et avoir au moins 9 lésions en hypersignal T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. non-répondeur il peut également être défini comme un patient qui a un taux de rechute inchangé ou augmenté par rapport à l'année précédente ou qui a des rechutes sévères.
ou
- Patients atteints de sclérose en plaques sévère récurrente-rémittente d'évolution rapide, définie par deux ou plusieurs poussées invalidantes en un an, et avec 1 ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM cérébrale ou avec une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM précédente récente effectué.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la sclérose en plaques.
Dosage
La dose recommandée de Gilenya est d'une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour. Gilenya peut être pris pendant et en dehors des repas.
Il est recommandé d'effectuer la même surveillance qu'au début du traitement après la première dose si le traitement est arrêté pour :
• 1 jour ou plus au cours des deux premières semaines de traitement
• plus de 7 jours au cours de la troisième et quatrième semaine de traitement
• plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l'interruption du traitement est d'une durée plus courte que celle décrite ci-dessus, le traitement doit se poursuivre avec l'administration de la dose suivante comme prévu (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
personnes agées
Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus car les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubrique 5.2).
Fonction rénale altérée
Dans les principales études pivots menées dans la sclérose en plaques, Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Fonction hépatique altérée
Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique 4.3). Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la prudence est recommandée lors de l'instauration du traitement chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients diabétiques
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques et de diabète sucré. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison d'un risque accru d'œdème maculaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ces patients doivent subir des examens ophtalmologiques réguliers à la recherche de signes d'œdème maculaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
04.3 Contre-indications
- Syndrome d'immunodéficience diagnostiqué.
- Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris les patients immunodéprimés (y compris ceux traités par des traitements immunosuppresseurs concomitants ou ceux immunodéprimés par des traitements antérieurs).
- Infections actives sévères, infections actives chroniques (hépatite, tuberculose).
- Tumeurs malignes actives diagnostiquées, à l'exception des patients atteints de cancer basocellulaire de la peau.
- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Bradyarythmie
L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de la conduction auriculo-ventriculaire, y compris des épisodes isolés de bloc auriculo-ventriculaire complet, transitoire et spontanément résolutif (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Après l'administration de la première dose, la diminution de la fréquence cardiaque commence dans l'heure et est maximale dans les 6 premières heures. Dans les jours suivants, cet effet post-dose persiste, bien que généralement de moindre intensité, et diminue généralement au cours des semaines suivantes. ... Avec la poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque moyenne revient à la ligne de base dans un délai d'un mois. Cependant, chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à la ligne de base à la fin du premier mois. Les anomalies de conduction ont généralement été transitoires et asymptomatiques. généralement requis non traitement et ont disparu dans les 24 heures suivant le début du traitement. Si nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par l'administration parentérale de doses d'atropine ou d'isoprénaline.
Tous les patients doivent subir un électrocardiogramme et une mesure de la pression artérielle avant la première dose de Gilenya et après 6 heures. Tous les patients doivent être surveillés pendant 6 heures pour détecter les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure horaire de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Une surveillance ECG continue (en temps réel) est recommandée pendant ces 6 heures. .
Si des symptômes de bradyarythmie surviennent après l'administration, des procédures cliniques appropriées de prise en charge du patient doivent être initiées et la surveillance doit être poursuivie jusqu'à la disparition des symptômes. Si un patient a besoin d'une intervention pharmacologique pendant la surveillance après la première dose, la surveillance doit être effectuée jusqu'au lendemain matin en milieu hospitalier et doit être répétée après la deuxième dose de Gilenya.
Si, au bout de 6 heures, la valeur de la fréquence cardiaque est la plus basse après la première dose (ce qui suggère que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur peut ne pas encore se manifester), la surveillance doit être poursuivie pendant au moins 2 heures et jusqu'à ce que le cœur Une surveillance supplémentaire est également nécessaire (au moins jusqu'au lendemain matin et en tout cas jusqu'à la disparition des symptômes) si, 6 heures après l'administration de la première dose, la fréquence cardiaque est de battements par minute, ou si le l'électrocardiogramme montre l'apparition d'un nouveau bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou supérieur, ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms. L'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré à tout moment doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu'au lendemain matin).
En raison du risque de troubles graves du rythme, Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire de type II ou supérieur de Mobitz de second degré, chez les patients présentant une maladie du sinus ou un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncope récurrente, ou chez les patients avec un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc> 470 msec (femmes) ou> 450 msec (hommes)). Étant donné qu'une bradycardie importante peut être mal tolérée chez les patients présentant une cardiopathie ischémique connue (y compris l'angine de poitrine), une maladie cérébrovasculaire, des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents d'arrêt cardiaque, une hypertension non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère, Gilenya ne doit pas être utilisé chez ces patients. Le traitement par Gilenya ne doit être envisagé chez ces patients que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels ; s'il est décidé de commencer un traitement par Gilenya, un cardiologue doit être consulté avant le début du traitement afin de définir la surveillance la plus appropriée. Une surveillance est recommandée au moins jusqu'au lendemain matin pour l'instauration du traitement (voir également rubrique 4.5).
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients atteints de bradycardie. Étant donné que l'initiation du traitement par Gilenya entraîne une diminution de la fréquence cardiaque, Gilenya ne doit pas être utilisé en même temps que ces médicaments.
Expérience avec Gilenya chez les patients recevant un traitement concomitant par des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques provoquant une diminution de la fréquence cardiaque (tels que le vérapamil, le diltiazem ou l'ivabradine), ou avec d'autres médicaments pouvant diminuer la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, les médicaments anticholinestérase ou la pilocarpine Étant donné que l'initiation du traitement par Gilenya est également associée à une diminution de la fréquence cardiaque (voir également rubrique 4.8 Bradyarythmie), l'utilisation concomitante de ces médicaments à l'initiation du traitement par Gilenya peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, le traitement par Gilenya ne doit pas être instauré chez les patients recevant ces médicaments (voir également rubrique 4.5). Chez ces patients, le traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il est recommandé de consulter un cardiologue avant de commencer le traitement pour envisager de passer à d'autres médicaments n'entraînant pas de diminution de la fréquence cardiaque. S'il n'est pas possible d'arrêter le traitement par ces médicaments, un cardiologue doit être consulté pour définir une surveillance adéquate en début de traitement.Une surveillance au moins jusqu'au lendemain matin est recommandée (voir également rubrique 4.5).
En fonction de la durée de l'interruption et de la durée du traitement (délai entre le début du traitement et son arrêt), les effets sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire peuvent réapparaître lors de la reprise du traitement par Gilenya. Il est recommandé d'effectuer la même surveillance qu'au début du traitement après la première dose si le traitement est arrêté pour :
• 1 jour ou plus au cours des deux premières semaines de traitement
• plus de 7 jours au cours de la troisième et quatrième semaine de traitement
• plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l'interruption du traitement est d'une durée plus courte que celle décrite ci-dessus, le traitement doit se poursuivre avec l'administration de la dose suivante comme prévu.
Intervalle QT
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée avec des doses de fingolimod de 1,25 mg ou 2,5 mg, à l'état d'équilibre (lorsque l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent), le traitement par fingolimod a induit un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), avec la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % ≤ 13,0 ms. Aucune corrélation dose-réponse ou exposition-réponse n'a été observée entre le fingolimod et l'allongement de l'intervalle QTc, ni en valeur absolue ni en tant que changement par rapport à la ligne de base.
La signification clinique de ces résultats est inconnue. Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études chez les patients atteints de sclérose en plaques, mais les patients à risque de développer un allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
Les médicaments pouvant allonger l'intervalle QTc doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque importants, tels qu'une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.
Infections
Un effet pharmacodynamique pertinent de Gilenya est la réduction dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques à 20-30 % des valeurs initiales. Ceci est dû à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir rubrique 5.1).
Une formule sanguine complète récente (c'est-à-dire effectuée dans les 6 mois avant ou après l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible avant le début du traitement par Gilenya. Il est également recommandé au cours du traitement d'évaluer périodiquement la numération formule sanguine après 3 mois et au moins une fois par an par la suite, et en cas d'apparition de signes d'infection. Une numération lymphocytaire absolue inférieure à 0,2x109/l, si elle est confirmée, doit conduire à l'arrêt du traitement. traitement jusqu'au retour à la normale, car le fingolimod a été arrêté dans les essais cliniques chez les patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,2x109/l.
L'instauration du traitement par Gilenya doit être différée chez les patients présentant des infections sévères en cours jusqu'à la guérison.
Les patients doivent être évalués pour leur statut immunitaire vis-à-vis de la varicelle avant de commencer le traitement par Gilenya. En l'absence d'antécédents de varicelle confirmés par un médecin ou de preuves d'un schéma vaccinal complet contre la varicelle, il est recommandé que les patients subissent un test de dépistage des anticorps contre le virus varicelle-zona (VZV) avant de commencer le traitement par Gilenya. Pour les patients ayant un titre d'anticorps négatif, une vaccination complète contre la varicelle est recommandée avant de commencer le traitement par Gilenya (voir rubrique 4.8). L'instauration du traitement par Gilenya doit être différée d'un mois pour que la vaccination soit pleinement efficace.
Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections (voir rubrique 4.8). Des stratégies diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être mises en œuvre chez les patients traités par Gilenya qui présentent des symptômes d'infections. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à leur médecin pendant le traitement par Gilenya.
Si une infection sévère se développe chez un patient, l'arrêt du traitement par Gilenya doit être envisagé et le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant de reprendre le traitement.
L'élimination du fingolimod après l'arrêt du traitement peut prendre jusqu'à deux mois et, par conséquent, le contrôle de l'infection doit être maintenu pendant cette période. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler les symptômes d'infection dans les deux mois suivant l'arrêt du fingolimod.
dème maculaire
Un œdème maculaire avec ou sans troubles visuels a été rapporté chez 0,5 % des patients traités par 0,5 mg de fingolimod, principalement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement (voir rubrique 4.8). Une évaluation ophtalmologique est donc recommandée 3 à 4 mois après le début du traitement.Si les patients signalent des troubles visuels à un moment quelconque du traitement, un examen du fond d'œil, y compris de la macula, doit être réalisé.
Les patients ayant des antécédents d'uvéite et les patients diabétiques présentent un risque accru de développer un œdème maculaire (voir rubrique 4.8). Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques et de diabète sucré concomitant. Il est recommandé que les patients atteints de sclérose en plaques et de diabète sucré concomitant ou ayant des antécédents d'uvéite subissent une évaluation ophtalmologique avant de commencer le traitement et des contrôles de suivi pendant le traitement.
La poursuite du traitement par Gilenya chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya en cas d'œdème maculaire chez un patient. Pour décider si le traitement par Gilenya doit être repris ou non après la guérison, les bénéfices et les risques potentiels pour le patient individuel doivent être pris en compte.
La fonction hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques, en particulier de l'alanine aminotransférase (ALT) mais aussi de la gamma glutamyltranspeptidase (GGT) et de l'aspartate transaminase (AST) ont été rapportées chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par Gilenya. Dans les essais cliniques, des élévations des ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN) sont survenues chez 8,0 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg par rapport à 1,9 % des patients traités par placebo. Augmentations de 5 fois la limite supérieure de la plage normale est survenue chez 1,8 % des patients traités par le fingolimod et chez 0,9 % des patients traités par le placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par le fingolimod a été interrompu si l'augmentation était > 5 fois la limite supérieure de la plage normale. Chez certains patients qui ont été retraités après l'arrêt, des élévations des transaminases hépatiques sont réapparues, confirmant une relation entre cette augmentation et le médicament. Dans les études cliniques, des élévations des transaminases hépatiques sont survenues à tout moment pendant le traitement, bien que la plupart se soient produites au cours des 12 premiers mois. Les taux sanguins de transaminases sont revenus à la normale environ 2 mois après l'arrêt du fingolimod.
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (Child-Pugh classe C) et ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).
En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, l'instauration du traitement doit être retardée chez les patients atteints d'hépatite virale active jusqu'à la résolution de la phase active.
Des analyses récentes (c'est-à-dire au cours des 6 derniers mois) des taux de transaminases et de bilirubine doivent être disponibles avant le début du traitement par Gilenya. En l'absence de symptômes cliniques, les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés après 1, 3, 6, 9 et 12 mois. Si les taux de transaminases hépatiques atteignent des valeurs supérieures à 5 fois la limite de la normale (LSN), des contrôles plus fréquents doivent être organisés, y compris des contrôles de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (ALP) Si après des contrôles répétés du foie les valeurs des transaminases restent plus de 5 fois la limite de la normale (LSN), le traitement par Gilenya ne doit être arrêté et repris que lorsque les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues à la normale.
Chez les patients présentant des symptômes de dysfonctionnement hépatique, tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou urine foncée inexpliqués, les taux d'enzymes hépatiques doivent être évalués ; si une atteinte hépatique significative est confirmée (par exemple, taux de transaminases hépatiques dépassant de plus de 5 fois la limite supérieure de la plage normale et/ou augmentation des taux de bilirubine sérique), le traitement par Gilenya doit être interrompu. La reprise du traitement dépendra de l'identification ou non d'une autre cause d'atteinte hépatique et du bénéfice pour le patient de reprendre le traitement par rapport au risque de récurrence d'un dysfonctionnement hépatique.
Bien qu'il n'existe aucune donnée permettant d'établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer des tests de fonction hépatique élevés, la prudence est de mise lors de l'administration de Gilenya à des patients ayant des antécédents de maladie hépatique importante.
Interférence avec les tests sérologiques
Comme le fingolimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang en les redistribuant aux organes lymphoïdes secondaires, il ne peut pas être utilisé pour évaluer le statut lymphocytaire d'un patient traité par Gilenya. Les tests de laboratoire impliquant l'utilisation de cellules mononucléées circulantes nécessitent des volumes sanguins plus élevés en raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants.
Effets sur la pression artérielle
Les patients présentant une hypertension non contrôlée par le médicament ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation de Gilenya ; par conséquent, une attention particulière est recommandée si des patients présentant une hypertension non contrôlée sont traités par Gilenya.
Dans les études cliniques chez des patients atteints de sclérose en plaques, le traitement par fingolimod 0,5 mg a été associé à une augmentation moyenne d'environ 3 mmHg de la pression artérielle systolique et d'environ 1 mmHg de la pression artérielle diastolique : ces augmentations sont survenues environ 1 mois plus tard. Dans une étude contrôlée par placebo de deux ans, l'hypertension a été signalée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients traités par Gilenya 0,5 mg et chez 3,3 % des patients traités par placebo. Par conséquent, votre tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.
Effets sur le système respiratoire
De légères diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (Dlco) ont été observées au cours du traitement par Gilenya, diminutions survenues au cours du premier mois et restées stables au cours du traitement. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles respiratoires sévères, une fibrose pulmonaire et une maladie pulmonaire obstructive chronique (voir rubrique 4.8).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation avec la dose de 0,5 mg (voir rubrique 4.8).Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de maux de tête sévères, des nausées, des vomissements, une troubles et convulsions. Les symptômes du PRES sont généralement réversibles mais peuvent évoluer vers un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des conséquences neurologiques permanentes. En cas de suspicion de PRES, le traitement par Gilenya doit être interrompu.
Traitement antérieur avec des thérapies immunosuppressives ou immunomodulatrices
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Gilenya lorsque les patients passent du tériflunomide, du fumarate de diméthyle ou de l'alemtuzumab à Gilenya. modification de la maladie dans Gilenya, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet additif sur le système immunitaire et, en même temps, minimiser le risque de réactivation de la maladie. traitement par Gilenya pour s'assurer que les effets sur le système immunitaire induits par un traitement antérieur (par exemple, la cytopénie) ont disparu.
Le traitement par Gilenya peut généralement être démarré immédiatement après l'arrêt du traitement par interféron ou acétate de glatiramère.
Dans le cas du fumarate de diméthyle, la période de lavage elle doit être suffisante pour rétablir une numération formule sanguine adéquate avant de commencer le traitement par Gilenya.
En raison de la longue demi-vie du natalizumab, l'élimination prend généralement jusqu'à 2-3 mois après l'arrêt du traitement. Le tériflumonide est également éliminé lentement du plasma. Sans procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut prendre de plusieurs mois à 2 ans. Il est recommandé d'effectuer une procédure d'élimination accélérée telle que décrite dans le résumé des caractéristiques du produit pour le tériflunomide, ou bien la période de sevrage ne doit pas être inférieure à 3,5 mois. Des précautions doivent être prises lors du passage des patients d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à Gilenya en ce qui concerne les effets concomitants potentiels sur le système immunitaire.
L'alemtuzumab a des effets immunosuppresseurs intenses et prolongés. Comme la durée réelle de ces effets n'est pas connue, il est recommandé de ne pas initier le traitement par Gilenya après l'alemtuzumab à moins que les bénéfices du traitement pour le patient individuel l'emportent clairement sur les risques.
La décision de co-administrer des traitements corticoïdes prolongés doit être prise après mûre réflexion.
Administration concomitante avec de puissants inducteurs du CYP450
Le fingolimod doit être utilisé avec prudence en association avec des inducteurs puissants du CYP450. Il est recommandé de ne pas administrer de millepertuis en même temps (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Sur la base de la demi-vie du médicament, si une décision est prise d'arrêter le traitement par Gilenya, un intervalle de 6 semaines sans traitement doit être respecté pour permettre au fingolimod d'être éliminé du sang (voir rubrique 5.2). revient à des valeurs normales dans les 1 à 2 mois suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique 5.1). Le démarrage d'autres traitements pendant cet intervalle de temps entraîne une exposition concomitante au fingolimod. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs peu de temps après l'arrêt de l'administration de Gilenya peut avoir un effet supplémentaire sur le système immunitaire et la prudence est donc recommandée.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives
Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ne doivent pas être administrés de manière concomitante en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Des précautions doivent également être prises lorsque les patients commencent un traitement par Gilenya après l'arrêt d'un traitement par des thérapies à longue durée d'action ayant des effets sur le système immunitaire, telles que le natalizumab ou la mitoxantrone (voir rubrique 4.4). de corticostéroïdes n'était pas associée à une augmentation du taux d'infections.
Vaccination
Les vaccinations peuvent être moins efficaces pendant le traitement et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement par Gilenya.L'utilisation de vaccins vivants atténués peut présenter un risque d'infection et doit donc être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Substances qui induisent une bradycardie
Le fingolimod a été étudié en association avec l'aténolol et le diltiazem. Lorsque le fingolimod a été administré avec l'aténolol dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, une réduction supplémentaire de 15 % de la fréquence cardiaque s'est produite lors de l'instauration du traitement ; cet effet n'a pas été observé avec le diltiazem. En raison de l'effet additif potentiel de la fréquence cardiaque, le traitement par Gilenya ne doit pas être initié chez les patients prenant des bêta-bloquants ou d'autres médicaments pouvant diminuer la fréquence cardiaque, tels que les antiarythmiques de classe Ia et III, les inhibiteurs calciques (tels que l'ivabradine, le vérapamil ou le diltiazem), la digoxine, les anticholinestérases ou la pilocarpine (voir rubriques 4.4 et 4.8) Si un traitement par Gilenya est envisagé pour ces patients, un cardiologue doit être consulté pour envisager de passer à d'autres médicaments n'entraînant pas de diminution de la fréquence cardiaque ou pour définir une surveillance adéquate en début de traitement. S'il n'est pas possible d'arrêter le traitement par des médicaments diminuant la fréquence cardiaque, une surveillance est recommandée au moins jusqu'au lendemain matin.
Modifications de la pharmacocinétique du fingolimod induites par d'autres substances
Le fingolimod est principalement métabolisé par le CYP4F2. D'autres enzymes telles que le CYP3A4 peuvent également être impliquées dans sa métabolisation, notamment en cas d'induction puissante du CYP3A4. Les inhibiteurs puissants des protéines de transport ne devraient pas affecter le comportement du fingolimod. L'administration concomitante de fingolimod et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 1,7 fois de l'exposition (ASC) au fingolimod et au phosphate de fingolimod via l'inhibition du CYP4F2. Des précautions doivent être prises lors de l'administration du fingolimod avec des substances pouvant inhiber le CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, certains macrolides tels que la clarithromycine ou la télithromycine).
L'administration concomitante de 600 mg de carbamazépine deux fois par jour a atteint l'état d'équilibre et une dose unique de 2 mg de fingolimod a réduit l'ASC du fingolimod et de son métabolite d'environ 40 %.D'autres inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4, tels que la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne l'efavirenz et le millepertuis peuvent induire une réduction de l'ASC du fingolimod et de son métabolite d'au moins cette ampleur. Comme cela pourrait potentiellement compromettre leur efficacité, il convient d'être prudent lors de l'administration en association.L'administration concomitante avec le millepertuis n'est cependant pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Modifications de la pharmacologie d'autres substances induites par le fingolimod
Il est peu probable que le fingolimod interagisse avec des substances métabolisées principalement par les enzymes CYP450 ou les substrats des principales protéines porteuses.
L'administration concomitante de fingolimod et de ciclosporine n'a entraîné aucune modification de l'exposition à la ciclosporine ou au fingolimod.Par conséquent, le fingolimod ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
La co-administration de fingolimod avec des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a entraîné aucune modification de l'exposition aux contraceptifs oraux.Aucune étude d'interaction n'a été menée avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs ; cependant, un effet du fingolimod sur les progestatifs n'est pas attendu. à de telles drogues.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez la femme
Avant de commencer le traitement par Gilenya, les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques graves possibles pour le fœtus et de la nécessité d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par Gilenya. Étant donné qu'il faut environ deux mois après l'arrêt du traitement pour éliminer le fingolimod de l'organisme (voir rubrique 4.4), le risque potentiel pour le fœtus peut exister et les mesures contraceptives doivent donc se poursuivre pendant cette période.
Grossesse
Un test de grossesse négatif doit être disponible avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement et une contraception efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Gilenya, l'arrêt du traitement est recommandé.
Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction, incluant des pertes fœtales et des anomalies organiques, en particulier une communication interventriculaire et du tronc artériel persistante (voir rubrique 5.3).Le récepteur sur lequel agit le fingolimod (sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation vasculaire au cours de l'embryogenèse. Les données sur l'utilisation du fingolimod chez la femme enceinte sont très limitées.
Il n'y a pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.
L'heure du repas
Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2 à 3 fois supérieures à celles trouvées dans le plasma de la mère (voir rubrique 5.3).En raison du potentiel d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes sous traitement par Gilenya ne doit pas allaiter.
La fertilité
Les données des études précliniques n'indiquent pas que le fingolimod est associé à un risque accru d'altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Gilenya n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir lors de l'instauration du traitement par Gilenya.Il est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures lors de l'instauration du traitement par Gilenya (voir rubrique 4.4 Bradyarythmie).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La population de tolérance de Gilenya est dérivée de deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo et d'un essai clinique de phase III contrôlé par actif menés chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Il comprend un total de 2 431 patients traités par Gilenya (0,5 ou 1,25 mg). Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo de 2 ans D2301 (FREEDOMS), 854 patients (placebo : 418 patients) ont été traités par fingolimod. Dans l'étude contrôlée par placebo de 2 ans D2309 (FREEDOMS II), 728 patients atteints de sclérose en plaques (placebo : 355 patients) ont été traités par fingolimod. Les résultats combinés de ces deux études indiquent que les effets indésirables les plus graves survenus avec Gilenya 0,5 mg étaient des infections, un œdème maculaire et un bloc auriculo-ventriculaire transitoire au début du traitement. mg étaient la grippe, la sinusite, les maux de tête, la diarrhée, les maux de dos, une élévation des enzymes hépatiques et la toux. L'effet indésirable le plus fréquent avec Gilenya 0,5 mg conduisant à "l'arrêt du traitement était" une augmentation des taux sanguins d'ALAT (2,2 %). D2302 (TRANSFORMS) portant sur 849 patients traités par fingolimod et utilisant l'interféron bêta-1α comme contrôle, les effets indésirables survenus étaient généralement similaires à ceux des études contrôlées versus placebo, compte tenu de la durée différente de l'étude.
Les effets indésirables rapportés pour Gilenya 0,5 mg dans les études D2301 (FREEDOMS) et D2309 (FREEDOMS II) sont listés ci-dessous. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10) ; commun (≥1 / 100,
Tableau récapitulatif des effets indésirables
* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorisation de la fréquence des événements était basée sur une "exposition au fingolimod estimée à environ 10 000 patients dans tous les essais cliniques".
Description de certains effets indésirables spécifiques
Infections
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de sclérose en plaques, le taux global d'infections (65,1 %) rapporté avec la dose de 0,5 mg était similaire à celui observé avec le placebo. Cependant, les infections des voies respiratoires inférieures, principalement la bronchite et, dans une moindre mesure, les infections herpétiques et la pneumonie, étaient plus fréquentes chez les patients traités par Gilenya.
Quelques cas d'infection herpétique disséminée, y compris des cas mortels, ont été signalés même avec la dose de 0,5 mg.
dème maculaire
Dans les études cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques, un œdème maculaire s'est produit chez 0,5 % des patients traités avec la dose recommandée de 0,5 mg et chez 1,1 % des patients traités avec la dose la plus élevée (1, 25 mg). La plupart des cas sont survenus au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Certains patients ont rapporté une vision floue et une diminution de l'acuité visuelle ; d'autres étaient asymptomatiques et le diagnostic a été posé lors d'une visite ophtalmologique de routine. L'œdème maculaire s'est généralement amélioré ou a disparu spontanément après l'arrêt du traitement. Le risque de récidive après réexposition au traitement n'a pas été étudié. .
L'incidence de l'œdème maculaire est augmentée chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des antécédents d'uvéite (17 % avec des antécédents d'uvéite contre 0,6 % sans antécédents d'uvéite). Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques et de diabète sucré. a maladie associée à un risque accru d'œdème maculaire (voir rubrique 4.4) Dans les études cliniques chez les patients transplantés rénaux, y compris les patients diabétiques, le traitement par fingolimod 2,5 mg et 5 mg a entraîné une augmentation deux fois plus élevée de l'incidence de l'œdème maculaire.
Bradyarythmie
L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de la conduction auriculo-ventriculaire. Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de sclérose en plaques, la diminution maximale de la fréquence cardiaque a été observée dans les 6 heures suivant la chirurgie. " début du traitement, avec des diminutions de fréquence de 12 à 13 battements par minute en moyenne pendant le traitement par Gilenya 0,5 mg. Une diminution de la fréquence cardiaque inférieure à 40 battements par minute a été rarement observée chez les patients traités par Gilenya 0,5 mg. La fréquence cardiaque moyenne est revenue à la ligne de base dans le mois suivant la poursuite du traitement. La bradycardie était généralement asymptomatique, mais certains patients ont présenté des symptômes légers à modérés, notamment hypotension, vertiges, fatigue et/ou palpitations, qui ont disparu dans les 24 heures suivant le début du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.1.).
Dans les études cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques, un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG) a été observé chez 4,7 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg, chez 2,8 % des patients traités par interféron bêta-1α par voie intramusculaire et chez 1,6 % des patients traités par placebo. Un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré a été rapporté chez moins de 0,2 % des patients traités par Gilenya 0,5 mg. Depuis la commercialisation, des épisodes isolés de bloc auriculo-ventriculaire complet transitoire et spontanément résolutif ont été rapportés pendant 6 heures de surveillance après la première dose de Gilenya. Bien qu'aucune intervention médicale n'ait été nécessaire pour la plupart des patients, un patient traité par Gilenya 0,5 mg a reçu de l'isoprénaline à la suite d'un épisode asymptomatique de bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type 1 de second degré.
Dans l'expérience post-commercialisation, des événements isolés d'apparition tardive, y compris une asystolie transitoire et un décès inexpliqué, sont survenus dans les 24 heures suivant l'administration de la première dose. L'évaluation de ces cas est compliquée par la présence de médicaments concomitants et/ou d'affections préexistantes. La corrélation de ces événements avec Gilenya est incertaine.
Pression artérielle
Dans les études cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques, le traitement par Gilenya 0,5 mg a été associé à une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 3 mmHg et de la pression artérielle diastolique d'environ 1 mmHg : ces augmentations sont survenues environ 1 mois plus tard au début du traitement et se sont maintenues. avec la poursuite du traitement. Une hypertension a été rapportée chez 6,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg et chez 3,3 % des patients sous placebo. Des cas d'hypertension pouvant nécessiter un traitement par antihypertenseurs ou l'arrêt de Gilenya ont été rapportés au cours du premier mois et du le premier jour de traitement (voir également rubrique 4.4 Effets sur la pression artérielle).
La fonction hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par Gilenya. Dans les études cliniques, une élévation asymptomatique des taux sanguins d'ALAT ≥ 3 fois et ≥ 5 fois la limite supérieure de l'intervalle normal (LSN) a été observée chez 8,0 % et 1,8 % des patients traités par Gilenya, respectivement. après l'arrêt du traitement, des élévations des transaminases hépatiques sont réapparues, confirmant une relation entre cette augmentation et le médicament. Dans les essais cliniques, des élévations des transaminases hépatiques sont survenues à tout moment pendant le traitement, bien que la plupart se soient produites au cours des 12 premiers mois. Les taux d'ALAT sont revenus à la normale environ 2 mois après l'arrêt du traitement par Gilenya. Chez un petit nombre de patients (N = 10 à la dose de 1,25 mg, N = 2 à la dose de 0,5 mg), qui ont présenté des élévations d'ALAT ≥ 5 fois la limite supérieure de la plage normale et qui ont poursuivi le traitement par Gilenya, des valeurs d'ALAT est revenu à la normale dans les 5 mois environ (voir également rubrique 4.4 Fonction hépatique).
Troubles du système nerveux
Dans les études cliniques, événements rares impliquant le système nerveux, y compris les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et les troubles neurologiques atypiques, tels que, par exemple, des événements similaires à l'encéphalomyélite aiguë disséminée (EAD).
Pathologies vasculaires
De rares cas de maladie artérielle périphérique sont survenus chez des patients traités par le fingolimod aux doses les plus élevées (1,25 mg).
Système respiratoire
De légères diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (Dlco) ont été observées au cours du traitement par Gilenya, diminutions survenues au cours du premier mois et restées stables au cours du traitement. Au mois 24, le pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion du VEMS prédit était de 2,7 % pour le fingolimod 0,5 mg et de 1,2 % pour le placebo, différence qui s'est résolue après l'arrêt du traitement. Les réductions Dlco au mois 24 étaient de 3,3 % pour le fingolimod 0,5 mg et de 2,7 %. pour le placebo.
Lymphomes
Des cas de divers types de lymphome ont été rapportés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation, y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif pour le virus d'Epstein-Barr (EBV). ) était plus élevé dans les études cliniques que prévu dans la population générale.
Syndrome hémophagocytaire
De très rares cas de syndrome hémophagocytaire ont été rapportés (syndrome hémophagocytaire, HPS) avec une issue fatale chez les patients traités par fingolimod dans le cadre d'une « infection ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
Des doses uniques jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des volontaires sains. À la dose de 40 mg, 5 des 6 sujets ont signalé une faible oppression thoracique ou un malaise cliniquement lié à la réactivité des voies respiratoires.
Le fingolimod peut induire une bradycardie en début de traitement.La diminution de la fréquence cardiaque survient généralement dans l'heure suivant la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. L'effet chronotrope négatif de Gilenya persiste au-delà de 6 heures et s'atténue progressivement au cours des jours suivants de traitement (voir rubrique 4.4 pour plus de détails). Des cas de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ont été rapportés, avec des cas isolés de bloc auriculo-ventriculaire. (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si le surdosage coïncide avec la première exposition à Gilenya, il est important d'avoir une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) du patient avec des mesures horaires de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, au moins pendant les 6 premières heures (voir rubrique 4.4).
Une surveillance supplémentaire est également nécessaire (au moins jusqu'au lendemain matin et en tout cas jusqu'à la disparition des symptômes) si, 6 heures après l'administration de la première dose, la fréquence cardiaque est
Le fingolimod n'est éliminé ni par dialyse ni par plasmaphérèse.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs.
Code ATC : L04AA27.
Mécanisme d'action
Le fingolimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Au moyen de la sphingosine kinase, le fingolimod est transformé en le métabolite actif fingolimod phosphate qui se lie, à de faibles concentrations nanomolaires, au récepteur S1P1 situé à la surface des lymphocytes, et traverse facilement la barrière hémato-encéphalique pour se lier au récepteur du système nerveux central. système S1P1 placé sur les cellules du système nerveux central. Le phosphate de fingolimod, agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs S1P exprimés sur les lymphocytes, inhibe la capacité des lymphocytes à s'échapper des ganglions lymphatiques, entraînant une redistribution plutôt que la destruction des lymphocytes. Cette redistribution réduit l'infiltration des lymphocytes pathogènes dans le système nerveux central, où ils sont impliqués dans l'inflammation nerveuse et les lésions tissulaires. Études et expérimentations animales in vitro indiquent que le fingolimod peut également agir en interagissant avec les récepteurs S1P exprimés sur les cellules du système nerveux central.
Effets pharmacodynamiques
Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique est réduit à environ 75 % de la valeur initiale. En poursuivant l'administration quotidienne, le nombre de lymphocytes continue de diminuer pendant deux semaines, atteignant une valeur minimale d'environ 500 cellules/microlitre, soit environ 30 % de la valeur de base. 18% des patients ont atteint au moins une fois une valeur minimale inférieure à 200 cellules/microlitre. Avec un traitement quotidien continu, le nombre de lymphocytes reste faible. La plupart des lymphocytes T et B migrent régulièrement à travers les organes lymphoïdes : le fingolimod agit principalement sur ces cellules. Environ 15 à 20 % des lymphocytes T ont un phénotype TEM (effecteur mémoire) : ces cellules sont importantes pour la surveillance immunitaire périphérique. Comme ce type de lymphocytes ne migre généralement pas vers les organes lymphoïdes, le fingolimod n'agit pas sur ces cellules. L'augmentation du nombre de lymphocytes périphériques est manifeste dans les jours suivant l'arrêt du traitement par le fingolimod ; le nombre de lymphocytes revient généralement à la normale en un à deux mois. L'administration chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du nombre de neutrophiles égale à environ 80 % de la valeur initiale.Le fingolimod n'agit pas sur les monocytes.
Le fingolimod provoque une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la conduction auriculo-ventriculaire dès l'instauration du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8) 70 % de l'effet chronotrope négatif. Avec les administrations suivantes, la fréquence cardiaque revient à la ligne de base dans un délai d'un mois. La réduction de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline. Il a également été démontré que le salmétérol inhalé a un effet chronotrope positif modeste. Lors de l'instauration du traitement par le fingolimod, il y a une augmentation des contractions auriculaires prématurées, mais il n'y a pas d'augmentation du taux de fibrillation/flutter auriculaire ou d'arythmies ventriculaires ou d'ectopie. Le traitement par le fingolimod n'entraîne pas de diminution du débit cardiaque et n'affecte pas les réponses sympathomimétiques du cœur, y compris la variation de la fréquence cardiaque diurne et la réponse à l'effort.
Le traitement par fingolimod, doses uniques ou répétées de 0,5 mg et 1,25 mg pendant deux semaines, n'entraîne pas d'augmentation perceptible de la résistance des voies respiratoires mesurée en VEMS et en débit expiratoire forcé (FEF) 25-75. Cependant, avec des doses uniques de fingolimod ≥ 5 mg (10 fois la dose recommandée), une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies respiratoires se produit. Le traitement par des doses répétées de fingolimod de 0,5 mg, 1,25 mg ou 5 mg n'entraîne pas de troubles de l'oxygénation ou de désaturation en oxygène pendant l'exercice ni d'augmentation de la réponse des voies respiratoires à la méthacholine.Les sujets traités par fingolimod répondent par une bronchodilatation normale aux bêta-agonistes inhalés.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Gilenya a été démontrée dans deux études évaluant l'administration une fois par jour de fingolimod 0,5 mg et 1,25 mg chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). ≥1 rechutes dans l'année précédente. Le score sur l'échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) était de 0 à 5,5. Une troisième étude menée dans la même population de patients a été achevée après l'enregistrement de Gilenya.
Dans l'étude D2301 contrôlée versus placebo, randomisée en double aveugle sur 2 ans (FREEDOMS), 1272 patients ont été inclus (n = 425 traités par fingolimod 0,5 mg, 429 par fingolimod 1,25 mg, 418 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques de base étaient : âge 37 ans, durée de la maladie 6,7 ans, score EDSS de 2,0. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Il n'y avait pas de différences significatives entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg pour tous les critères d'évaluation.
Tableau 1 : Etude D2301 (FREEDOMS) : Principaux résultats
† Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point de l'EDSS confirmée à 3 mois
** p
Tous les critères d'évaluation cliniques ont été évalués par analyse intention de traiter. Les analyses liées aux données d'IRM ont utilisé des ensembles de données évaluables.
Patients ayant terminé la phase coeur des 24 mois de l'étude FREEDOMS ont pu entrer dans la phase d'extension en insu (D2301E1) et recevoir du fingolimod. Au total, 920 patients ont été inclus (n = 331 ont continué à la dose de 0,5 mg, 289 à la dose de 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à 0,5 mg et 145 du placebo à 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93 %) étaient toujours inclus. Entre le mois 24 et le mois 36, le taux de rechute annualisé (TRA) pour les patients recevant du fingolimod 0,5 mg en phase coeur de l'étude et qui avait continué à la même dose (0,5 mg) était de 0,17 (0,21 en phase coeur d'Etude). Le taux de rechute annualisé pour les patients qui sont passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de 0,22 (0,42 en phase coeur d'Etude).
Des résultats similaires ont été obtenus dans une étude de phase III, de 2 ans, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (D2309 ; FREEDOMS 2) menée chez 1 083 patients atteints de sclérose en plaques rémittente (n = 358 traités par fingolimod 0,5 mg, 370 avec le fingolimod 1,25 mg, 355 avec le placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques de base étaient : âge 41 ans, durée de la maladie 8,9 ans, score EDSS de 2,5.
Tableau 2 : Etude D2309 (FREEDOMS 2) : Principaux résultats
† Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point de l'EDSS confirmée à 3 mois
** p
Tous les critères d'évaluation cliniques ont été évalués par analyse intention de traiter. Les analyses liées aux données d'IRM ont utilisé des ensembles de données évaluables.
Dans l'étude D2302 (TRANSFORMS), phase III, d'une durée de 1 an, randomisée, contrôlée en double aveugle et double mannequin versus médicament actif (interféron bêta-1α) 1280 patients ont été inclus (n = 429 traités par fingolimod 0,5 mg, 420 par fingolimod 1,25 mg, 431 par injection intramusculaire d'interféron bêta-1α à la dose de 30 microgrammes une fois par semaine). Les valeurs médianes des caractéristiques de base étaient : âge 36 ans, durée de la maladie 5,9 ans, score EDSS de 2,0. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 3. Il n'y avait pas de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg en ce qui concerne les critères d'évaluation de l'étude.
Tableau 3 : Etude D2302 (TRANSFORMS) : Principaux résultats
† Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point de l'EDSS confirmée à 3 mois
** p
Tous les critères d'évaluation cliniques ont été évalués par analyse intention de traiter. Les analyses liées aux données d'IRM ont utilisé des ensembles de données évaluables.
Patients ayant terminé la phase coeur des 12 mois de l'étude TRANSFORMS ont pu entrer dans la phase d'extension en insu (D2302E1) et recevoir du fingolimod. Un total de 1 030 patients ont été inclus, mais 3 d'entre eux n'ont pas reçu de traitement (n = 356 ont continué à la dose de 0,5 mg, 330 à la dose de 1,25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1α à 0,5 mg et 174 de l'interféron bêta -1α à 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86 %) étaient toujours inclus. Entre le 12e et le 24 mois, le taux de rechute annualisé (TRA) des patients recevant du fingolimod 0,5 mg en phase coeur de l'étude et qui avait continué à la même dose (0,5 mg) était de 0,20 (0,19 en phase coeur d'Etude). Le taux de rechute annualisé pour les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1α au fingolimod 0,5 mg était de 0,33 (0,48 en phase coeur d'Etude).
Les résultats regroupés des études D2301 et D2302 ont montré une réduction cohérente et statistiquement significative par rapport au groupe témoin du taux de rechute annualisé dans les sous-groupes définis par le sexe, l'âge, un traitement antérieur contre la SEP, l'activité de la maladie ou l'incapacité au départ.
Une analyse plus poussée des résultats des essais cliniques démontre des effets thérapeutiques significatifs dans des sous-groupes de patients atteints de sclérose en plaques rémittente très active.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Gilenya dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains, des transplantés rénaux et des patients atteints de sclérose en plaques.
Le métabolite pharmacologiquement actif responsable de l'efficacité est le phosphate de fingolimod.
Absorption
L'absorption du fingolimod est lente (Tmax de 12 à 16 heures) et importante (≥ 85 %). La biodisponibilité absolue apparente après administration orale est de 93 % (intervalle de confiance : 79 à 111 %). régime permanent sont atteints dans les 1 à 2 mois suivant l'administration de doses quotidiennes uniques de fingolimod et de taux d'allo régime permanent ils sont environ 10 fois plus élevés que ceux observés avec la dose initiale.
La prise alimentaire ne modifie pas la concentration maximale (Cmax) ou la valeur d'exposition systémique (ASC) du fingolimod. La Cmax du phosphate de fingolimod a été légèrement augmentée de 34 % alors que l'ASC est restée inchangée. Par conséquent, Gilenya peut être pris à jeun ou à jeun (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le fingolimod se distribue rapidement dans les globules rouges et est présent dans 86 % des cellules sanguines. Le phosphate de fingolimod a une distribution inférieure de 17 % dans les globules rouges. La liaison aux protéines plasmatiques du fingolimod et du phosphate de fingolimod est élevée (> 99 %).
Le fingolimod est largement distribué dans les tissus avec un volume de distribution d'environ 1 200 ± 260 litres.
Biotransformation
Chez l'homme, le fingolimod est métabolisé par phosphorylation stéréosélective réversible avec formation de l'énantiomère (S) pharmacologiquement actif du phosphate de fingolimod. Le fingolimod est éliminé par biotransformation oxydative, catalysée principalement par le CYP4F2 et éventuellement d'autres isoenzymes, et par dégradation ultérieure en métabolites inactifs, similaire à celui des acides gras. La formation d'analogues céramides non polaires pharmacologiquement inactifs du fingolimod a également été observée. La principale enzyme impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et pourrait être le CYP4F2 ou le CYP3A4.
Après une administration orale unique de fingolimod [14C], les principaux composants liés au fingolimod, détectés dans le sang par leur contribution à l'ASC jusqu'à 34 jours après l'administration des composants radiomarqués totaux, sont le fingolimod lui-même (23 %), le phosphate de fingolimod ( 10%) et certains métabolites inactifs (métabolite acide carboxylique M3 (8%), métabolite céramide M29 (9 %) et métabolite céramide M30 (7 %)).
Élimination
La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 L/h et la demi-vie d'élimination terminale moyenne (t1/2) est de 6 à 9 jours. -vie pour les deux molécules.
Après administration orale, environ 81 % de la dose sont lentement excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés sous forme inchangée dans les urines mais sont présents en tant que composants principaux dans les selles, avec des quantités représentant chacun moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, la récupération de la dose administrée est de 89 %.
Linéarité
Les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod augmentent de manière apparemment proportionnelle à la dose après administration répétée de doses quotidiennes uniques de 0,5 mg ou 1,25 mg.
Caractéristiques dans des populations spécifiques
La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas différenciée entre les hommes et les femmes, chez les patients d'origine ethnique différente ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes de Child-Pugh A, B et C), aucune modification de la Cmax du fingolimod n'a été observée, tandis que l'ASC du fingolimod a augmenté de 12 %, 44 % et 103 %. Child-Pugh classe C), la Cmax du phosphate de fingolimod a été diminuée de 22 % et l'ASC n'a pas été sensiblement modifiée. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La demi-vie d'élimination apparente du fingolimod était inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, alors qu'elle était augmentée d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Le fingolimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique 4.3). Le traitement par fingolimod doit être initié avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir rubrique 4.2).
L'expérience clinique et les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les données d'une étude de transplantation rénale incluant 7 enfants de plus de 11 ans sont limitées (étude FTY720A0115). La comparaison de ces données avec celles de volontaires sains adultes est peu pertinente et aucune conclusion significative ne peut être tirée concernant les propriétés pharmacocinétiques du fingolimod chez l'enfant.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le profil d'innocuité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles étaient le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (prise de poids, hypertrophie des muscles lisses à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et, chez diverses espèces, le cœur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, modifications périvasculaires et myocarde). dégénérescence); dans une étude de 2 ans, le fingolimod n'a été actif sur les vaisseaux sanguins (vasculopathie) que chez le rat à des doses de 0,15 mg/kg et plus, équivalant à environ 4 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose quotidienne de 0. , 5 mg.
Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée dans une étude de 2 ans chez le rat avec des doses orales de fingolimod jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, ce qui représente une marge d'environ 50 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose de 0,5 mg Cependant, dans une étude de 2 ans chez la souris, une incidence plus élevée de lymphome malin a été observée à des doses de 0,25 mg/kg et plus, équivalant à environ 6 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose quotidienne de 0,5 mg.
Dans les études animales, le fingolimod ne s'est pas révélé mutagène ou clastogène.
Le fingolimod n'a eu aucun effet sur le nombre/la motilité des spermatozoïdes ou la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose maximale testée (10 mg/kg), ce qui représente une marge d'environ 150 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose quotidienne de 0,5. mg.
Le fingolimod s'est avéré tératogène chez le rat lorsqu'il est administré à des doses de 0,1 mg/kg ou plus. Les malformations viscérales fœtales les plus courantes comprennent la persistance du tronc artériel et la communication interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin ne peut pas être entièrement évalué, cependant une augmentation de la mortalité embryo-fœtale a été observée aux doses de 1,5 mg/kg et plus, et une diminution des fœtus viables ainsi qu'un retard de croissance fœtale aux doses de 5 mg/kg.kg.
Chez le rat, la survie de la génération F1 de petits a diminué au début de la période post-partum à des doses qui n'ont pas causé de toxicité maternelle. Cependant, la génération F1 n'a pas été affectée par le traitement au fingolimod en ce qui concerne le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité.
Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux en lactation traités Le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez les lapines gravides.
Évaluation des risques environnementaux (Évaluation des risques environnementaux, ÉTAIT)
Aucun risque environnemental n'est attendu de l'utilisation de Gilenya par des patients atteints de sclérose en plaques récurrente.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules:
Stéarate de magnésium
Mannitol
Coquille de capsule:
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gelée
Encrer:
Laque (E904)
Alcool déshydraté
Alcool isopropylique
Alcool butylique
Propylène glycol
Eau purifiée
Solution d'ammoniaque concentrée
L'hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Diméthicone
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Boîtes de 7, 28 ou 98 gélules ou multipacks de 84 (3 boîtes de 28) sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium.
Boîtes de 7 x 1 gélules sous plaquettes thermoformées prédécoupées en PVC / PVDC / aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Route de Wimblehurst
Horsham
Sussex de l'Ouest, RH12 5AB
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
17.03.2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
juin 2014
