La distribution est une série de phénomènes qui sous-tendent le transfert d'un médicament dans tous les compartiments de notre organisme, jusqu'à ce qu'il atteigne le site cible. Les principaux compartiments aqueux dans lesquels le médicament peut être distribué sont :
- PLASMA
- LIQUIDE EXTRACELLULAIRE
- LIQUIDE INTRACELLULAIRE
Une fois que le médicament est entré dans le sang, il n'est pas libre, mais se lie aux protéines plasmatiques (globulines et albumines). Les médicaments ayant des caractéristiques acides se lient à l'albumine. Ceux qui ont des caractéristiques de base se lient aux globulines.
La liaison médicament/protéine plasmatique peut être un facteur très important dans la distribution des médicaments.L'interaction entre le médicament et la protéine plasmatique peut être faible (par exemple, liaisons électrostatiques, forces de Van der Waals et liaisons hydrogène), mais aussi forte. Si la liaison considérée est faible, le médicament se détache facilement de la protéine plasmatique, sort de la circulation sanguine et atteint le site cible. Si, en revanche, la liaison entre la molécule et la protéine plasmatique est très stable, le médicament ne peut pas se détacher de la protéine elle-même et par conséquent est incapable d'exercer son activité sur le site cible.
Une autre raison pour laquelle le médicament reste dans le sang et n'est pas distribué est qu'il ne possède pas de caractéristiques physico-chimiques adaptées à l'absorption.
LIEN AVEC LES PROTÉINES PLASMATIQUES
F + P
Où F désigne le médicament, P les protéines plasmatiques et FP le complexe formé par le médicament et les protéines plasmatiques.
Le degré de liaison F-P est exprimé en relation
[Concentration médicamenteuse liée] / [Concentration médicamenteuse totale].
Sur la base de ce rapport, il peut être déterminé si le médicament est fortement lié (rapport proche de 1) ou faiblement (rapport proche de 0). Comme mentionné ci-dessus, seul le médicament faiblement lié entre dans la circulation afin d'atteindre le site cible.
En résumé, les médicaments dans le plasma peuvent être trouvés sous deux formes :
Libérer
Attaché
La quantité de médicament lié à une protéine dépend de :
La concentration de drogue libre;
Son affinité pour les sites de liaison ;
La concentration de protéines.
LE LIEN MÉDICAMENT AVEC LES PROTÉINES PLASMATIQUES :
Il permet le transport dans le sang de substances si lipophiles qu'elles sont insolubles dans l'eau plasmatique ;
Réduit la concentration de médicament libre dans le plasma → maintien du gradient de concentration entre la lumière intestinale et le plasma → augmentation de l'absorption intestinale.
Il limite la filtration glomérulaire (donc l'élimination du médicament) et le passage par l'ABE et le placenta.
Le complexe médicament-protéine représente un dépôt circulant qui libère plus de médicament, plus le médicament libre est métabolisé ou éliminé ; le lien diminue donc l'intensité de l'effet pharmacologique, mais augmente sa durée.
La liaison n'est pas sélective et différents médicaments peuvent entrer en compétition pour les mêmes protéines (possibilité de déplacement).
Les médicaments se lient, dans la plupart des cas, à l'albumine (si acide) ou à l'1 glycoprotéine acide (si basique).
La quantité de médicament lié varie d'un médicament à l'autre (barbital 5 %; warfarine 98 %).
Le lien est, à de rares exceptions près, faible et réversible ; le complexe médicament-protéine est donc facilement dissociable.
La part liée du médicament est en équilibre avec la part libre dans le plasma ; si celle-ci augmente, la part liée augmente également jusqu'à un maximum (saturation de la capacité de liaison des protéines).
En augmentant la concentration d'un médicament avec une dose thérapeutique proche de la saturation des liaisons albumine, la concentration du médicament libre est augmentée de manière non linéaire.
LA CONCURRENCE (déplacement)
On parle toujours du lien entre les protéines plasmatiques et le médicament, mais il est possible que le médicament soit présent à des concentrations significativement plus élevées que les protéines plasmatiques. La chose la plus logique est qu'il y aura une compétition entre la substance et la protéine ; cette compétition pourrait donc modifier l'effet du médicament lors de polythérapies médicamenteuses, l'exemple le plus connu étant celui entre l'Aspirine® et les anticoagulants oraux. Les anticoagulants oraux ont un index thérapeutique bas et ont des effets sur le développement de l'embryon (tératogenèse).Ces médicaments sont administrés aux patients qui ont des problèmes cardiovasculaires ou qui ont subi une intervention chirurgicale.L'essentiel pour ces patients est de garder leur sang "liquide" "pour éviter la formation de caillots anormaux. Tous les patients qui utilisent ces anticoagulants sont toujours sous le contrôle strict d'un médecin, qui calibre la dose d'anticoagulant en fonction des besoins de chaque patient (cela explique le danger de tels médicaments.) Supposons un le patient sous traitement anticoagulant a un léger mal de tête et prend spontanément un comprimé d'Aspirine® pour le soulager.
Que se passe-t-il?
L'acide acétylsalicylique a une « affinité avec les protéines plasmatiques de 98 %, il se positionne donc à la place de l'anticoagulant dans le site de liaison (déplacement). La compétition entre l'anticoagulant et l'Aspirine® provoque donc une augmentation brutale de la concentration plasmatique du « libre ». forme anticoagulante, avec le risque possible d'une crise hémorragique.
Médicaments de classe I
Si la dose de médicament est inférieure à la capacité de liaison de l'albumine. Les sites de liaison dépassent le médicament disponible et la quantité de médicament lié est élevée (la plupart des composés cliniques)
Médicaments de classe II
Le médicament est administré à des doses beaucoup plus élevées que. nombre de sites de liaison à l'albumine Part élevée de médicament libre
Déplacement de drogues
Le médicament de classe I (tolbutamide, insuline sulfonylurée) est lié à 95 % et libre à 5 %. Si un médicament de classe II (sulfonamide) est administré, cela déplace le tolbutamide provoquant une augmentation rapide du plasma (remarque : la concentration plasmatique du tolbutamide ne reste pas élevée car le médicament quitte le plasma vers le liquide interstitiel)
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