Ingrédients actifs : Enalapril (maléate d'énalapril), Hydrochlorothiazide
Comprimés Acesistem 20 mg / 12,5 mg
Indications Pourquoi utiliser Acesistem ? Pourquoi est-ce?
Acesistem contient les substances actives énalapril et hydrochlorothiazide.
L'énalapril appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA) et il agit en élargissant les vaisseaux sanguins pour permettre au cœur de pomper plus facilement le sang vers toutes les parties du corps.
L'hydrochlorothiazide appartient au groupe de médicaments appelés diurétiques et agit en favorisant l'élimination d'une plus grande quantité d'eau et de sels par les reins, avec pour conséquence une baisse de la pression artérielle. Ensemble, l'énalapril et l'hydrochlorothiazide aident à réduire l'hypertension artérielle.
Acesistem est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle (hypertension) chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'énalapril seul.
Contre-indications Quand Acesistem ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Acesistem :
- si vous êtes allergique à l'énalapril, à l'hydrochlorothiazide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament ;
- si vous avez déjà eu des réactions allergiques, avec gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, avec difficulté à avaler et à respirer, après un traitement antérieur par d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ;
- si vous avez un angio-œdème héréditaire ou idiopathique (c'est-à-dire sans cause apparente) ;
- si vous êtes allergique à l'un des médicaments dérivés des sulfamides (demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr de ce que sont les médicaments dérivés des sulfamides) ;
- si vous n'urinez pas (anurie);
- si vous souffrez d'une insuffisance rénale sévère ;
- si vous êtes enceinte de plus de trois mois (il est préférable d'éviter ACESISTEM même en début de grossesse, voir rubriques « Avertissements et précautions » et « Grossesse et allaitement »);
- si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère ; si vous souffrez de diabète ou d'insuffisance rénale et que vous êtes traité par un médicament hypotenseur contenant de l'aliskirène (voir rubrique « Autres médicaments et ACESISTEM »).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Acesistem
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Acesistem.
Dites à votre médecin :
- si vous avez plus de 70 ans ;
- si vous pensez être enceinte ou envisagez de le devenir, car il vous prescrira un autre médicament à la place d'Acesistem. Acesistem est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de trois mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubriques « Ne prenez jamais Acesistem » et « Grossesse et allaitement ». ");
- si vous avez ou avez eu des vomissements et/ou de la diarrhée ;
- si vous êtes traité par des diurétiques (médicaments qui augmentent la quantité d'eau et de sels excrétés par les reins) ;
- si vous prenez un type particulier de diurétiques appelés diurétiques d'épargne potassique, si vous utilisez des suppléments de potassium, des médicaments qui augmentent le taux de potassium dans votre sang ou des substituts de sel contenant du potassium (voir rubrique « Autres médicaments et Acesistem »);
- si vous suivez un régime pauvre en sodium;
- si vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais Acesistem ») ;
- si vous avez « une insuffisance rénale ou êtes en hémodialyse (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais Acesistem ») ;
- si vous avez un rétrécissement ou un blocage des vaisseaux sanguins qui transportent le sang vers les reins (sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose artérielle du seul rein fonctionnel) ;
- si vous avez des problèmes rénaux dus au diabète (néphropathie diabétique) ;
- si vous avez récemment subi une greffe de rein ;
- si vous urinez fréquemment ;
- si vous utilisez des corticostéroïdes, hormone adrénocorticotrope (médicaments hormonaux) ;
- si vous avez une maladie du collagène affectant vos vaisseaux sanguins (par exemple, lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde), si vous êtes traité avec des médicaments qui suppriment la réponse immunitaire, si vous prenez des médicaments allopurinol ou procaïnamide, ou toute combinaison de ces conditions ;
- si vous avez ou avez eu une affection allergique, de l'asthme ou une affection qui provoque des douleurs articulaires, une rougeur de la peau et de la fièvre (lupus érythémateux disséminé) ;
- si vous avez déjà eu des réactions allergiques pouvant survenir par exemple avec un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (œdème de Quincke) ;
- si vous avez des problèmes cardiaques ou cérébraux, en particulier :
- une « insuffisance cardiaque.
- une maladie causée par une diminution du flux sanguin dans les vaisseaux sanguins du cœur (maladie cardiovasculaire ischémique) ou une maladie causée par une altération de la circulation sanguine dans le cerveau (maladie cérébrovasculaire).
- un rétrécissement des valves cardiaques (sténose aortique) ou une affection provoquant un épaississement du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique).
- insuffisance cardiaque aiguë.
- si votre médecin vous a dit que votre acidité sanguine est supérieure à la normale (acidose métabolique) ;
- si vous souffrez de diabète ;
- si vous êtes déshydraté ;
- si vous prenez l'un des médicaments suivants utilisés pour traiter l'hypertension artérielle :
- un « antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II » (AIIRA) (également connu sous le nom de sartans - par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux liés au diabète.
- aliskiren
Votre médecin peut vérifier votre fonction rénale, votre tension artérielle et la quantité d'électrolytes (par exemple le potassium) dans votre sang à intervalles réguliers. Voir également les informations sous la rubrique « Ne prenez jamais Acesistem ». - si vous devez suivre un traitement pour réduire les effets d'une « allergie aux piqûres d'abeilles ou de guêpes (traitement de désensibilisation) ;
- si vous devez suivre un traitement pour éliminer le cholestérol de votre sang au moyen de machines (aphérèse des lipoprotéines de basse densité - LDL) ;
- si vous devez subir une intervention chirurgicale ou une anesthésie. L'anesthésiste doit être informé que vous êtes traité par Acesistem ;
- si vous devez subir un examen pour évaluer la fonction des glandes parathyroïdes (fonction parathyroïdienne), car le traitement par Acesistem doit être arrêté avant cet examen ;
Informez votre médecin pendant le traitement par Acesistem :
- si vous souffrez de diabète et remarquez une hypoglycémie.
- si vous développez des réactions allergiques pouvant survenir par exemple avec gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge. Les patients noirs ont un risque plus élevé de développer ces réactions.
- a une toux sèche et persistante car elle pourrait être due à l'un des principes actifs contenus dans Acesistem.
- si vous présentez des symptômes d'altération des niveaux de sel, par exemple. sécheresse de la bouche, soif, faiblesse et douleur musculaires, crampes musculaires, fatigue, somnolence, agitation, hypotension artérielle, accélération du rythme cardiaque, diminution du débit urinaire et troubles gastriques ou intestinaux tels que nausées et vomissements.
- si vous avez des signes d'infection.
Si vous êtes un patient noir, il est important que vous sachiez que des médicaments comme Acesistem peuvent être moins efficaces pour abaisser votre tension artérielle. Enfants et adolescents Acesistem ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Acesistem
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Informez votre médecin si vous utilisez ou devez utiliser les médicaments suivants :
- d'autres médicaments pour abaisser la tension artérielle car ils peuvent réduire davantage la tension artérielle
- diurétiques (médicaments qui augmentent la quantité d'eau et de sels excrétés par les reins), par ex. furosémide
- nitroglycérine, autres nitrates et médicaments qui agissent en élargissant les vaisseaux sanguins (agents vasodilatateurs)
- médicament utilisé pour traiter les changements du rythme cardiaque, par exemple :
- quinidine
- procaïnamide
- amiodarone
- sotalol
- médicaments pour la dépression (antidépresseurs)
- médicaments utilisés dans les troubles psychiatriques sévères (antipsychotiques)
- médicaments utilisés pour l'anesthésie
- barbituriques (médicament contre l'épilepsie)
- médicaments pour le diabète, par ex. insuline et autres médicaments oraux
- médicaments qui retiennent le potassium ou qui peuvent augmenter les taux de potassium :
- suppléments de potassium
- substituts de sel contenant du potassium
- médicaments pour abaisser la tension artérielle appelés épargne potassique, par ex. amiloride, éplérénone, triamtérène, spironolactone
- lithium (médicament pour les troubles de l'humeur)
- anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex. l "acide acétylsalicylique
- cholestyramine et colestipol (médicaments pour abaisser le cholestérol sanguin)
- corticostéroïdes, hormone adrénocorticotrope (médicaments hormonaux)
- noradrénaline
- médicaments qui détendent les muscles, par ex. tubocurarine
- médicaments contre le cancer, par ex. cyclophosphamide, méthotrexate
- médicaments qui affectent le cœur (glucosides digitaux, par exemple digitaliques)
- laxatifs
- carbénoxolone (médicament contre l'ulcère)
- aurothiomalate de sodium, utilisé en thérapie par l'or et administré par injection
- analgésiques opioïdes (médicaments utilisés pour réduire la douleur)
Votre médecin devra peut-être modifier votre dose et/ou prendre d'autres précautions :
- si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (AIIRA) ou de l'aliskiren (voir également les informations sous « Ne prenez jamais Acesistem et » Avertissements et précautions »)
Acesistem avec de la nourriture, des boissons et de l'alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Acesistem, car une chute brutale de la pression artérielle peut survenir, en particulier en position debout (hypotension orthostatique).
La plupart des gens prennent Acesistem avec un verre d'eau.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Acesistem est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de trois mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à ce moment-là. Informez votre médecin si vous pensez être enceinte. o vous êtes enceinte. envisagez de devenir enceinte car on vous prescrira un autre médicament au lieu d'Acesistem.
L'heure du repas
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer à allaiter.Acesistem n'est pas recommandé pendant l'allaitement, sauf si votre médecin l'estime strictement nécessaire.
Si vous souhaitez allaiter, votre médecin pourra vous prescrire un autre traitement à la place d'Acesistem.
Conduire et utiliser des machines
Acesistem peut provoquer des vertiges et de la fatigue, faites attention si vous devez conduire ou utiliser des machines.
Acesistem contient du lactose (un sucre du lait)
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Pour ceux qui pratiquent des activités sportives
L'utilisation du médicament sans nécessité thérapeutique constitue un dopage et peut en tout état de cause déterminer des tests antidopage positifs.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Acesistem : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Votre médecin déterminera la dose appropriée d'Acesistem en fonction de votre maladie et des autres médicaments que vous prenez. Il est très important que vous continuiez à prendre Acesistem aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué, car cela maintiendra votre tension artérielle sous contrôle. Ne prenez pas plus de comprimés que ce que votre médecin vous a dit.
La dose initiale de traitement recommandée est d'un demi-comprimé par jour.
La dose habituelle est de 1 comprimé par jour, si nécessaire votre médecin pourra alors vous dire d'augmenter la dose à 2 comprimés par jour, en une seule prise.
La plupart des gens prennent ce médicament avec un verre d'eau.
Si vous êtes traité par un diurétique, votre médecin vous dira de l'arrêter quelques jours avant de commencer le traitement par Acesistem. Si cela n'est pas possible, le médecin décidera s'il faut commencer le traitement par Acesistem avec des doses plus faibles.
Utilisation chez les patients souffrant de problèmes rénaux
L'utilisation d'Acesistem n'est pas recommandée chez les patients présentant des problèmes rénaux (insuffisance rénale).
Si vous oubliez de prendre Acesistem
Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Acesistem
N'arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous le dise.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris un surdosage d'Acesistem
En cas d'ingestion accidentelle d'une dose excessive d'Acesistem, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Si vous (ou quelqu'un d'autre) avez pris trop de ce médicament, les symptômes suivants peuvent survenir :
- baisse excessive de la pression artérielle (hypotension marquée, associée à un blocage du système rénine-angiotensine);
- hébéter;
- problèmes circulatoires sévères (choc circulatoire);
- altération des taux de sel dans le sang (troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie);
- problèmes rénaux graves (insuffisance rénale);
- augmentation du rythme respiratoire (hyperventilation);
- augmentation ou diminution de la fréquence cardiaque (tachycardie, bradycardie);
- perception accrue du rythme cardiaque (palpitations);
- vertiges
- anxiété;
- la toux;
- perte de liquide (déshydratation), due à une urine excessive (diurèse).
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Acesistem
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Arrêtez de prendre Acesistem et contactez immédiatement votre médecin si vous développez :
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler
- gonflement des mains, des pieds ou des chevilles • urticaire
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- Vision floue
- Vertiges
- La toux
- La nausée
- Faiblesse musculaire
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Diarrhée, douleurs abdominales
- Crampes musculaires
- Mal de tête
- Fatigue
- Dépression
- Évanouissement
- Réduction ou augmentation des taux de potassium dans le sang
- Augmentation du cholestérol et des graisses (triglycérides) dans le sang
- Augmentation des taux d'acide urique dans le sang
- Changements de goût
- Diminution de la pression artérielle, en particulier en position debout
- Troubles du rythme cardiaque
- Douleur thoracique (angine de poitrine
- Douleur thoracique
- Difficulté à respirer
- Éruptions cutanées, réactions allergiques
- Gonflement du visage, de la langue, des lèvres et des extrémités
- Augmentation des taux de créatinine dans le sang
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Anémie
- Réduction des niveaux de magnésium dans le sang
- Chasses d'eau
- Goutte
- Douleur dans les articulations
- Sifflement et bourdonnement dans les oreilles
- Réduction du taux de sucre dans le sang
- Nervosité, confusion, insomnie, somnolence
- Sensation altérée dans les membres ou d'autres parties du corps (paresthésie)
- Vertiges
- Crise cardiaque, palpitations
- Accident vasculaire cérébral (AIT, "mini-AVC")
- Maux de gorge, modification de la voix (enrouement), écoulement nasal, asthme
- Inflammation du pancréas (pancréatite), vomissements, digestion difficile, constipation, perte d'appétit, irritation de l'estomac, sécheresse de la bouche, lésion gastrique (ulcère gastroduodénal), excès de gaz dans l'estomac ou les intestins (flatulences)
- Altération de la motilité intestinale (iléus)
- Urticaire, démangeaisons, transpiration
- Perte de cheveux
- Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale, accumulation de substances dans le sang qui devraient être excrétées par les reins (urémie), présence de protéines dans les urines
- Réduction des niveaux de sodium dans le sang
- Diminution du désir sexuel, impuissance
- Sensation générale de ne pas se sentir bien (malaise), fièvre
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- Réduction des globules blancs
- Réduction du nombre de plaquettes dans le sang
- Réduction du nombre de toutes les cellules sanguines (pancytopénie)
- Dépression de la moelle osseuse - une diminution du nombre de cellules sanguines causée par un dysfonctionnement du système qui produit les cellules sanguines
- Ganglions lymphatiques agrandis
- Maladies du système immunitaire (maladies auto-immunes)
- Diminution des taux de cellules sanguines (hématocrite) et des taux d'hémoglobine
- Augmentation du taux de sucre dans le sang
- Anomalie des rêves, troubles du sommeil
- Perte partielle de la motilité et de la sensation musculaire volontaire
- Mauvaise circulation sanguine dans les membres (phénomène de Raynaud)
- Problèmes pulmonaires, y compris pneumonie, eau dans les poumons (qui provoque des difficultés respiratoires), alvéolite causée par une allergie, le froid
- Inflammation de la muqueuse buccale, aphtes et aphtes, inflammation de la langue
- Problèmes hépatiques, y compris insuffisance hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau, des muqueuses et des yeux (jaunisse), inflammation de la vésicule biliaire et mort des cellules hépatiques pouvant être potentiellement mortelles
- Augmentation des taux d'enzymes hépatiques (signe de lésions hépatiques)
- Augmentation des niveaux de bilirubine
- Réactions allergiques sévères avec fièvre élevée, plaques rouges sur la peau (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, purpura), éruption cutanée sévère avec perte de peau et de cheveux (dermatite exfoliative), lupus érythémateux, éruption cutanée sur desquamation ( érythrodermie), apparition de petites cloques remplies de liquide sur la peau (pemphigus) • Diminution du débit urinaire (oligurie) • Inflammation aiguë du rein (néphrite interstitielle)
- Augmentation mammaire chez les hommes (gynécomastie)
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
- Augmentation des taux de calcium (hypercalcémie)
- Gonflement dû à l'accumulation de liquide dans l'intestin (œdème de Quincke intestinal).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
- Syndrome dû à une sécrétion anormale d'hormone antidiurétique (SIADH)
Autres effets secondaires possibles
Un complexe de symptômes qui peut inclure :
- fièvre
- inflammation d'un type particulier de membrane qui tapisse certains organes (sérosite)
- inflammation des vaisseaux sanguins
- douleur dans les muscles, les articulations et les os
- ESR élevé (visible dans les tests sanguins)
- augmentation du nombre de types particuliers de globules blancs dans le sang (éosinophilie, leucocytose)
- Réactions cutanées, y compris les réactions cutanées au soleil
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration à l'adresse "www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Acesistem
- Les ingrédients actifs sont le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
- Les autres composants sont : bicarbonate de sodium, lactose monohydraté, oxyde de fer jaune, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
Description de l'apparence d'Acesistem et contenu de l'emballage
Chaque boîte contient une plaquette thermoformée de 14 ou 28 comprimés.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG COMPRIMÉS
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Un comprimé contient 141,3 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension chez les patients pour lesquels l'association thérapeutique est indiquée.
04.2 Posologie et mode d'administration
ACESISTEM contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Dosage
Hypertension
Il est conseillé de commencer le traitement avec ½ comprimé par jour.
Dans l'hypertension, la posologie habituelle est de 1 comprimé, une fois par jour, si nécessaire, la posologie peut être augmentée à 2 comprimés, une fois par jour.
Traitement diurétique antérieur
Chez les patients déjà traités par diurétiques, l'utilisation de l'énalapril peut conduire à des réponses hypotensives marquées.Chez ces patients, si l'association est nécessaire, il est important si possible d'arrêter le diurétique quelques jours avant l'administration de l'énalapril. Si cela n'est pas possible, il est essentiel de commencer le traitement par l'énalapril à faibles doses (généralement 2,5 mg). Dans ces circonstances, une association à dose fixe n'est pas appropriée ; elle peut être utilisée ultérieurement lorsque le titrage des composants individuels a démontré la nécessité des dosages présents dans le comprimé d'ACESISTEM.
Posologies dans l'insuffisance rénale
Les diurétiques thiazidiques peuvent être inappropriés pour une utilisation chez les patients insuffisants rénaux et sont inefficaces avec des valeurs de clairance de la créatinine de 30 ml/min ou moins (c'est-à-dire en présence d'une insuffisance rénale modérée ou sévère).
Chez les patients avec une clairance de la créatinine > 30 e
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.
Par conséquent, l'utilisation du produit n'est pas recommandée à l'âge pédiatrique.
Patients âgés
Dans les études cliniques, l'efficacité et la tolérance du maléate d'énalapril et de l'hydrochlorothiazide administrés de manière concomitante étaient similaires chez les patients âgés et les patients plus jeunes.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).
• Anurie.
• Antécédents d'œdème angioneurotique associé à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
• Hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides.
• Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Insuffisance hépatique sévère.
• L'utilisation concomitante d'ACESISTEM avec des produits contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire GFR 2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Maléate d'énalapril-Hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique
Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complications. Chez les patients hypertendus traités par ACESISTEM, une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas de déplétion du volume sanguin du patient, par exemple suite à un traitement par diurétiques, régime pauvre en sodium, diarrhée ou vomissements (voir (sections 4.5 et 4.8). Une mesure régulière des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés chez ces patients. Une attention particulière doit être portée aux patients atteints d'une maladie cardiaque ou cérébrovasculaire ischémique chez lesquels une hypotension excessive peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus présentant une insuffisance cardiaque avec ou sans insuffisance rénale associée.
En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l'administration de doses supplémentaires, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté après une augmentation de la pression artérielle due à une expansion volémique.
Fonction rénale altérée
ACESISTEM ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 30 ml/min) jusqu'à ce que la titration de l'énalapril ait montré la nécessité de la dose présente dans cette formulation (voir rubrique 4.2).
Certains patients hypertendus sans maladie rénale préexistante apparente ont développé des élévations de l'azote uréique du sang et de la créatinine sérique lorsque l'énalapril a été administré en concomitance avec un diurétique (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril, Insuffisance rénale ; Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale au paragraphe 4.4). Si cela se produit, le traitement par ACESISTEM doit être interrompu. Cette circonstance doit évoquer la possibilité d'une sténose de l'artère rénale basique (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril, Hypertension rénovasculaire au paragraphe 4.4).
Hyperkaliémie
L'association de l'énalapril avec un diurétique à faible dose ne peut exclure la possibilité d'une hyperkaliémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril, Hyperkaliémie au paragraphe 4.4).
Lithium
L'association du lithium avec l'énalapril et les diurétiques n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lactose
ACESISTEM contient 141,3 mg de lactose par comprimé. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Maléate d'énalapril
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)
Il existe des preuves que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Si un traitement en double bloc est considéré comme absolument nécessaire, il ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste et avec une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Sténose aortique / Cardiomyopathie hypertrophique
Comme tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA doivent être administrés avec prudence aux patients présentant une obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamiquement significative.
Fonction rénale altérée
Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril et est principalement survenue chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril-Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale ; Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale au paragraphe 4.4).
Hypertension rénovasculaire
Chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle du seul rein fonctionnel traité par des inhibiteurs de l'ECA, il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale et surveillance de la fonction rénale.
Greffe du rein
Il n'y a pas d'expérience avec l'administration d'énalapril chez les patients ayant récemment subi une greffe de rein. Le traitement par énalapril n'est donc pas recommandé.
Patients sous hémodialyse
L'utilisation de l'énalapril n'est pas indiquée chez les patients nécessitant une dialyse pour insuffisance rénale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux (par exemple AN 69) et traités en même temps par un inhibiteur de l'ECA. Pour ces patients, l'utilisation d'un type différent de membrane de dialyse ou d'une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagée.
Insuffisance hépatique
Rarement, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA et développant une jaunisse ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et subir un suivi médical approprié (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Hydrochlorothiazide, Hépatopathie au paragraphe 4.4).
Neutropénie / agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complication, une neutropénie survient rarement. L'énalapril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie du collagène vasculaire, un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier s'il existe une insuffisance rénale préexistante.Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas. cas n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Lorsque l'énalapril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique de la numération des globules blancs est conseillée et les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout signe d'infection.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des inhibiteurs de l'ECA, y compris l'énalapril. Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, l'aggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète sucré, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, l'insuffisance cardiaque aiguë, l'acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium; ou la prise d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, l'héparine). En particulier chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques d'épargne potassique ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie.L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. Si l'utilisation concomitante d'énalapril et de l'un des médicaments ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente de la kaliémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril-Hydrochlorothiazide, Hyperkaliémie ; Hydrochlorothiazide, effets métaboliques et endocriniens rubrique 4.4 et rubrique 4.5).
Patients diabétiques
Il doit être conseillé aux patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou un traitement à l'insuline commençant par un inhibiteur de l'ECA de surveiller étroitement l'hypoglycémie, en particulier pendant le premier mois d'utilisation concomitante (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Hydrochlorothiazide, Effets métaboliques et endocriniens rubrique 4.4 et rubrique 4.5).
Hypersensibilité / œdème angioneurotique
Un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris le maléate d'énalapril. Cela peut survenir à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, ACESISTEM doit être interrompu rapidement et une surveillance appropriée instituée pour assurer une résolution complète des symptômes avant la sortie du patient.Même dans les cas où le gonflement est limité à la langue seule, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant. Très rarement, des décès ont été rapportés en raison d'un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé ou de la langue. Chez les patients impliquant la langue, la glotte ou le larynx est susceptible de présenter une obstruction des voies respiratoires, en particulier chez les personnes ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. S'il existe une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible de provoquer une "obstruction des voies respiratoires", un traitement approprié tel que l'épinéphrine 1 : 1000 par voie sous-cutanée (0,3 à 0,5 ml) doit être administré rapidement et/ou le maintien d'une voie aérienne perméable doit être assuré.
Une incidence plus élevée d'œdème de Quincke a été rapportée chez les patients noirs traités par des inhibiteurs de l'ECA que chez les patients blancs. Cependant, les patients noirs semblent généralement avoir un risque accru d'œdème de Quincke.
Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke non lié au traitement par inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l'ECA (voir également rubrique 4.3).
Réactions anaphylactoïdes au cours de la désensibilisation aux hyménoptères
Rarement, des patients sous traitement par inhibiteur de l'ECA ont signalé des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors d'une désensibilisation au venin d'hyménoptère. Ces réactions ont été évitées en suspendant temporairement le traitement par inhibiteur de l'ECA avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL
Rarement, des patients sous traitement par inhibiteur de l'ECA ont signalé des réactions anaphylactiques potentiellement mortelles au cours de l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteur de l'ECA avant chaque séance d'aphérèse.
La toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Typiquement, la toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les inhibiteurs de l'ECA doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie / Anesthésie
L'énalapril bloque la formation d'angiotensine II et, par conséquent, altère la capacité de compenser par le système rénine-angiotensine des patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie avec des agents qui provoquent une hypotension. L'hypotension qui se produit en raison de ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volémique ( voir paragraphe 4.5).
Grossesse
Le traitement par inhibiteur de l'ECA ne doit pas être instauré pendant la grossesse.
Pour les patientes qui envisagent une grossesse, des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil d'innocuité prouvé pour une utilisation pendant la grossesse doivent être utilisés à moins que la poursuite du traitement par inhibiteur de l'ECA ne soit considérée comme essentielle. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant , un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).
L'utilisation de l'énalapril est déconseillée pendant l'allaitement.
Différences ethniques
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'énalapril est apparemment moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, probablement en raison d'une prévalence plus élevée de l'hyporénine dans la population hypertendue noire.
Hydrochlorothiazide
Fonction rénale altérée
Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être les diurétiques appropriés pour le traitement des patients insuffisants rénaux et sont inefficaces à des valeurs de clairance de la créatinine de 30 ml/min ou moins (c'est-à-dire insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.2 et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril-Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale ; Maléate d'énalapril, Insuffisance rénale au paragraphe 4.4).
Hépatopathie
Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, car de légères modifications de l'équilibre hydrique et électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril, Insuffisance hépatique à la rubrique 4.4).
Effets métaboliques et endocriniens
La thérapie thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. La dose d'antidiabétiques, y compris l'insuline, peut devoir être ajustée (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Maléate d'énalapril, Patients diabétiques au paragraphe 4.4).
Le traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides; cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, des effets minimes ou nuls ont été signalés. De plus, aucun effet cliniquement significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n'a été rapporté dans les essais cliniques avec 6 mg d'hydrochlorothiazide.
Chez certains patients, le traitement thiazidique peut être associé au développement d'une hyperuricémie et/ou d'une goutte. Cet effet hyperuricémique semble être dose-dépendant et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans NEOPREX. De plus, l'énalapril peut augmenter l'excrétion urinaire d'acide urique et ainsi atténuer l'effet hyperuricémique de l'hydrochlorothiazide.
Une mesure périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés, comme c'est le cas pour tout patient traité par diurétiques.
Les thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent provoquer un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique).Les signes précurseurs d'un déséquilibre électrolytique sont la xérostomie, la soif, la fatigue musculaire, la léthargie, la somnolence, l'agitation, les douleurs ou crampes musculaires oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée et vomissements.
Bien qu'une hypokaliémie puisse survenir lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par l'énalapril peut réduire l'hypokaliémie induite par les diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients présentant une cirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse marquée, chez les patients présentant un apport oral insuffisant d'électrolytes et chez les patients traités par corticothérapie ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Une hyponatrémie peut survenir chez les patients œdémateux dans des conditions climatiques de température élevée. La carence en chlorure est généralement légère et ne nécessite généralement pas de traitement.
Les thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et provoquer une augmentation intermittente et légère de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium Une hypercalcémie marquée peut être un signe d'hyperparathyroïdie latente. Le traitement thiazidique doit être arrêté avant de tester la fonction parathyroïdienne.
Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.
Contrôle antidopage
L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut donner un résultat positif aux tests antidopage.
Hypersensibilité
Chez les patients prenant des thiazidiques, des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. Une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée avec l'utilisation de thiazidiques.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Maléate d'énalapril-Hydrochlorothiazide
Autres médicaments antihypertenseurs
L'utilisation concomitante de ces médicaments peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante de la nitroglycérine et d'autres nitrates, ou d'autres vasodilatateurs, peut réduire davantage la pression artérielle.
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium avec les inhibiteurs de l'ECA.
L'utilisation d'ACESISTEM avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association est nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être réalisée (voir rubrique 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un inhibiteur de l'ECA ou peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
L'administration concomitante d'AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et d'inhibiteurs de l'ECA a un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie et peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut survenir. , en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale (tels que les personnes âgées ou les patients présentant une déplétion volémique, y compris ceux sous traitement diurétique).
Maléate d'énalapril
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)
Les données d'essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et une diminution fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l'utilisation d'un seul agent actif sur le système RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Diurétiques d'épargne potassique ou suppléments potassiques
Les inhibiteurs de l'ECA atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex., spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie.Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.4).
Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)
Un traitement antérieur par des diurétiques à fortes doses peut entraîner une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par l'énalapril (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être atténués par l'arrêt des diurétiques, par l'augmentation du volume sanguin ou par la prise de sels.
Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques
L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'ECA.
Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de médicaments antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Cet effet semble survenir plus vraisemblablement au cours des premières semaines de traitement combiné. chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.8).
De l'alcool
L'alcool augmente l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'ECA.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêta-bloquants
L'énalapril peut être administré en toute sécurité en association avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques et des bêta-bloquants.
Aurothérapie
Des réactions nitritoïdes (dont les symptômes incluent rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'ECA, y compris l'énalapril.
Hydrochlorothiazide
Relaxants musculaires non dépolarisants
Les thiazidiques peuvent augmenter la sensibilité à la tubocurarine.
Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes
Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
Médicaments antidiabétiques (oraux et insuline)
Un ajustement de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.8).
Résines de cholestyramine et colestipol
La présence de résines échangeuses d'anions interfère avec l'absorption de l'hydrochlorothiazide. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol se lient à l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption par le tractus gastro-intestinal jusqu'à 85 % et 43 %, respectivement.
Médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT (p. ex. quinidine, procaïnamide, amiodarone, sotalol)
Risque accru de torsade de pointes.
Glycosides digitaliques
L'hypokaliémie peut sensibiliser ou augmenter la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l'irritabilité ventriculaire).
Corticoïdes, ACTH
Augmentation de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.
Diurétiques kaliurétiques (par exemple furosémide), carbénoxolone ou abus de laxatifs
L'hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.
Amines pressives (par exemple, noradrénaline)
L'effet des amines pressives peut être diminué.
Médicaments cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Inhibiteurs de l'ECA
L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4) L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les preuves épidémiologiques sur le risque de tératogénicité suite à une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes ; cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue.
Pour les patientes qui envisagent une grossesse, des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil d'innocuité prouvé pour une utilisation pendant la grossesse doivent être utilisés à moins que la poursuite du traitement par inhibiteur de l'ECA ne soit considérée comme essentielle.
Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.
L'exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) chez la femme (voir rubrique 5.3).
Si une exposition à un IEC est survenue à partir du deuxième trimestre de la grossesse, un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne est recommandé.Les nouveau-nés dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'expérience avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier au cours du premier trimestre. Les études chez l'animal sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta. En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut compromettre la perfusion placentaire fœtale et provoquer des effets fœtaux et néonatals tels qu'un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'œdème gestationnel, de l'hypertension gestationnelle ou de la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'hypoperfusion placentaire sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'hypertension chez la femme enceinte, sauf dans de rares situations où aucun autre traitement ne peut être utilisé.
L'heure du repas
Énalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).
Bien que ces concentrations semblent cliniquement non pertinentes, l'utilisation d'ACESISTEM pendant l'allaitement n'est pas recommandée chez les prématurés et dans les premières semaines après l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et parce que l'expérience clinique est insuffisante.
Chez le nourrisson du deuxième âge, si cela est jugé nécessaire pour la mère, ACESISTEM peut être pris pendant l'allaitement, mais dans ce cas le nourrisson doit être suivi pour la survenue éventuelle d'effets indésirables.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à forte dose provoquent une diurèse intense qui peut inhiber la production de lait. L'utilisation d'ACESISTEM pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si ACESISTEM est pris pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues aussi faibles que possible.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation avec ACESISTEM, énalapril seul ou hydrochlorothiazide seul, comprennent :
Très fréquent (> 1/10) ; Commun (> 1/100, 1/1 000, 1/10 000,
Troubles du système sanguin et lymphatique
Peu fréquent : anémie (y compris anémie aplasique et hémolytique).
Rare : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie.
Troubles du système immunitaire
Fréquent : hypersensibilité, œdème de Quincke : des œdèmes de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Rares : maladies auto-immunes.
Pathologies endocriniennes
Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypokaliémie, hyperuricémie.
Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte*.
Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Fréquent : dépression.
Peu fréquent : confusion, insomnie, nervosité, diminution de la libido*.
Rare : changements dans l'activité des rêves, troubles du sommeil.
Troubles du système nerveux
Fréquent : maux de tête, syncope, troubles du goût.
Peu fréquent : somnolence, paresthésie.
Rare : parésie (due à une hypokaliémie).
Troubles oculaires
Très fréquent : vision trouble.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
Pathologies cardiaques
Fréquent : arythmie (troubles du rythme cardiaque), angine de poitrine, tachycardie.
Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde.
Pathologies vasculaires
Très fréquent : vertiges.
Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral, possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4), bouffées vasomotrices.
Rare : phénomène de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent : toux.
Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent : rhinorrhée, laryngodynie et enrouement, bronchospasme/asthme.
Rare : infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire (incluant pneumonie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.
Problèmes gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales.
Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastroduodénal, flatulence*.
Rare : stomatite, ulcères aphteux, glossite.
Très rare : œdème de Quincke intestinal.
Troubles hépatobiliaires
Rare : insuffisance hépatique, nécrose hépatique (potentiellement fatale), hépatite - hépatocellulaire ou cholestatique, ictère, cholécystite (en particulier chez les patients présentant une cholélithiase préexistante).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (exanthème).
Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.
Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus.
Un complexe de symptômes a été rapporté qui peut inclure certaines ou toutes les conditions suivantes : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, positivité des anticorps antinucléaires (ANA), VS élevée, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : crampes musculaires †.
Peu fréquent : arthralgie*.
Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.
Rares : oligurie, néphrite interstitielle.
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Peu fréquent : impuissance.
Rares : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : asthénie.
Fréquent : douleur thoracique, fatigue.
Peu fréquent : malaise, fièvre.
Tests diagnostiques
Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides.
Peu fréquent : augmentation de l'urémie, hyponatrémie.
Rare : augmentation de la glycémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sanguine, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.
* Observé uniquement avec des doses de 12,5 et 25 mg d'hydrochlorothiazide, comme la dose présente dans ACESISTEM.
† La fréquence des crampes musculaires définie comme fréquente se réfère aux doses de 12,5 et 25 mg d'hydrochlorothiazide, comme la dose présente dans ACESISTEM, tandis que la fréquence de l'événement est définie comme peu fréquente lorsqu'elle se réfère à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide présente dans le NEOPREX.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement du surdosage d'ACESISTEM. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par ACESISTEM doit être interrompu et le patient doit être maintenu sous étroite surveillance. Les mesures suggérées comprennent l'induction de vomissements, l'administration de charbon activé et d'un laxatif si l'ingestion est récente, et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension selon les procédures établies.
Maléate d'énalapril
Les effets les plus significatifs d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée, qui survient environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante à un blocage du système rénine-angiotensine et des étourdissements.Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure un choc circulatoire, des troubles électrolytiques , insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux Après l'ingestion de 300 mg et 440 mg de maléate d'énalapril, des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois plus élevés, respectivement, ont été rapportés. doses thérapeutiques.
La perfusion intraveineuse de sérum physiologique est le traitement recommandé en cas de surdosage. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position antichoc. Si disponible, un traitement par angiotensine II et/ou catécholamines en perfusion peut également être envisagé. En cas d'ingestion récente, prendre des mesures pour éliminer le maléate d'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium) L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir paragraphe 4.4). Pour la bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque est indiqué. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes les plus fréquemment observés sont ceux provoqués par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation, résultant d'une "diurèse excessive. Si une digitaline a également été administrée, l'hypokaliémie peut accentuer une" arythmie cardiaque.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA) et diurétiques.
Code ATC : C09BA02.
ACESISTEM (maléate d'énalapril/hydrochlorothiazide, MSD) est l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (maléate d'énalapril) et d'un diurétique (hydrochlorothiazide) ; cette association confère à ACESISTEM des propriétés antihypertensives et diurétiques.
Le maléate d'énalapril est chimiquement appelé (S) -1- [N- [1- (éthoxycarbonyl) -3-phénylpropyl] -L-alanyl] -L-proline maléate (1: 1), tandis que l'hydrochlorothiazide est 6 -chloro- 7-sulfamoyl-3,4-dihydro-(2H)-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde.
Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide ont été utilisés seuls ou en association pour le traitement de l'hypertension.
Les effets antihypertenseurs de ces deux agents sont additifs et se maintiennent pendant au moins 24 heures.
Il a été démontré que le composant maléate d'énalapril d'ACESISTEM atténue la perte de potassium associée à l'hydrochlorothiazide.
Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide ont un schéma posologique similaire. ACESISTEM présente une formulation pratique pour l'administration concomitante de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide.
Mécanisme d'action
Maléate d'énalapril
L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance agissant sous pression. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, qui l'inhibe. ACE. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution des taux plasmatiques d'angiotensine II, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique (en raison de l'interruption du rétrocontrôle négatif exercé sur la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. L'ACE est identique à la kininase II ; par conséquent, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodépresseur peptidique. Cependant, le rôle de ce dernier dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider. Le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle semble être principalement constitué de la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, qui joue un rôle très important dans la régulation de la pression artérielle. L'énalapril a une action antihypertensive même chez les patients souffrant d'hypertension à faible rénine.
Maléate d'énalapril - Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur qui augmente l'activité de la rénine plasmatique. Bien que l'énalapril seul ait une activité antihypertensive même chez les patients souffrant d'hypertension à faible rénine, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide chez ces patients entraîne une réduction plus importante de la pression artérielle.
Maléate d'énalapril
L'administration de maléate d'énalapril à des patients hypertendus a entraîné une réduction de la pression artérielle en position couchée et debout sans augmentation significative de la fréquence cardiaque. L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, l'obtention d'une réduction optimale de la pression artérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L'arrêt brutal du maléate d'énalapril n'est pas associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.
L'inhibition efficace de l'activité de l'ECA se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose unique d'énalapril. Le début de l'activité antihypertensive est généralement observé après une heure et l'activité maximale est atteinte 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est la dose -en relation. Il a cependant été montré qu'aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques se maintiennent pendant au moins 24 heures.
Dans les études hémodynamiques chez les patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'accompagne d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une légère augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de changement de la fréquence cardiaque. Suite à l'administration de maléate d'énalapril, il y a eu une augmentation du débit sanguin rénal, tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Chez les patients qui avaient déjà un faible taux de filtration glomérulaire avant le traitement, celui-ci augmentait généralement.
Le traitement antihypertenseur par l'énalapril entraîne une réduction significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche tout en maintenant les performances systoliques du ventricule gauche.
Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephroopathy in Diabetes)) ont examiné l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'ECA avec un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 associé à des signes de lésions organiques. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.
Ces études n'ont pas démontré d'effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d'atteinte rénale aiguë et/ou d'hypotension a été observé par rapport à la monothérapie.
Ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, étant donné leurs propriétés pharmacodynamiques similaires.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude visant à vérifier l'intérêt d'ajouter l'aliskiren au traitement standard d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique. , maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un risque accru d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Maléate d'énalapril - Hydrochlorothiazide
Dans les études cliniques, l'ampleur de la réduction de la pression artérielle observée avec l'association de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide était supérieure à celle observée avec l'un ou l'autre des composants utilisés seuls. De plus, l'effet antihypertenseur d'ACESISTEM s'est maintenu pendant au moins 24 heures.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Maléate d'énalapril
Le maléate d'énalapril administré par voie orale est rapidement absorbé, atteignant des concentrations sériques maximales dans l'heure suivant l'administration. Sur la base de la récupération urinaire, le pourcentage d'énalapril absorbé après administration orale est d'environ 60 %. Une fois absorbé, l'énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.Les concentrations sériques maximales d'énalaprilate surviennent 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. L'excrétion de l'énalapril est principalement rénale. Les principaux composés présents dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente 40 % de la dose, et l'énalapril inchangé. En dehors de la conversion en énalaprilate, il n'y a eu aucune preuve d'un métabolisme significatif de l'énalapril. .
Le profil des concentrations sériques de l'énalaprilate montre une phase terminale prolongée, clairement associée à une liaison à l'ECA. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l'état d'équilibre des concentrations sériques est atteint au quatrième jour de traitement par le maléate d'énalapril. La demi-vie efficace. l'accumulation d'énalaprilate après des doses orales multiples de maléate d'énalapril est de 11 heures. L'absorption orale du maléate d'énalapril n'est pas affectée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal.
Le degré d'absorption et d'hydrolyse de l'énalapril est similaire pour toutes les doses comprises dans l'intervalle thérapeutique recommandé.
L'heure du repas
Après une dose orale unique de 20 mg chez 5 femmes en post-partum, la valeur moyenne du pic d'énalapril dans le lait était de 1,7 mcg/L (plage de 0,54 à 5,9 mcg/L) 4 à 6 heures après la dose post-partum. Le pic moyen d'énalaprilate était de 1,7 mcg/L (plage de 1,2 à 2,3 mcg/L); les pics se sont produits à des moments différents au cours de la période de 24 heures. En utilisant les données sur le niveau de lait de pointe, la quantité maximale estimée ingérée par un nourrisson exclusivement allaité serait d'environ 0,16 % de la dose maternelle ajustée en fonction du poids.
Une femme qui avait pris une dose orale de 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois a présenté un pic d'énalapril dans le lait de 2 mcg/L 4 heures après la dose et un pic d'énalaprilate d'environ 0,75 mcg/L 9 heures après la dose. La quantité totale d'énalapril et d'énalaprilate dosée dans le lait pendant la période de 24 heures était de 1,44 mcg/L et 0,63 mcg/L, respectivement. Les niveaux d'énalaprilate dans le lait étaient indétectables (
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est rapidement éliminé par les reins. Avec une surveillance des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique a varié sur une plage de 5,6 à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique.
Maléate d'énalapril - Hydrochlorothiazide
Des doses concomitantes multiples de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide ont peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de chacun de ces médicaments. Le comprimé combiné est bioéquivalent à l'administration concomitante des deux composants séparés.
05.3 Données de sécurité précliniques
Maléate d'énalapril
L'innocuité de l'énalapril a été largement étudiée chez la souris, le rat, le chien et le singe afin d'établir sa toxicité générale.
Toxicité aiguë
DL50 orale d'environ 2 000 mg/kg chez la souris et le rat.
Toxicité subaiguë et chronique
Les rats: chez les rats traités jusqu'à 1 an avec 10-30-90 mg / kg / jour, il y avait une légère réduction de la prise de poids moyenne à tous les niveaux de dose ; les valeurs d'azotémie ont augmenté chez les rats traités avec 30 ou 90 mg / jour kg / jour, cependant, aucun changement histologique rénal dépendant du médicament n'a été trouvé.
Chiens: Les chiens traités jusqu'à 1 an avec 15 mg/kg/jour n'ont montré aucun changement pharmaco-dépendant.
Singes: les singes traités pendant un mois avec 30 mg/kg/jour n'ont montré aucune modification pharmaco-dépendante.
Des études tératogènes ont été réalisées chez le rat et le lapin et les effets de l'énalapril sur la reproduction et le développement postnatal chez le rat ont été évalués. L'énalapril a été administré à des rates gravides à des doses allant jusqu'à 1 200 mg/kg/jour (2 000 fois la dose humaine maximale) à partir du jour 6 jusqu'au 17e jour de la gestation et aucun signe de létalité embryonnaire ou de tératogénicité n'a été trouvé.
Aucun effet indésirable sur l'activité reproductrice n'a été trouvé chez les rats mâles et femelles traités avec des doses de 10 à 90 mg/kg/jour d'énalapril. Ni l'énalapril, ni l'énalaprilate, ni l'énalapril associé à l'hydrochlorothiazide n'ont été mutagènes dans le test de mutagène microbien d'Ames avec ou sans activation métabolique. L'association d'énalapril et d'hydrochlorothiazide s'est révélée négative dans un essai d'élution alcaline in vitro dans des hépatocytes de rat et un essai d'aberration chromosomique in vitro. Aucun effet cancérogène n'a été observé après 106 semaines d'administration d'énalapril chez le rat, avec des doses allant jusqu'à 90 mg/kg/ jour (150 fois la dose quotidienne maximale pour l'homme).
L'énalapril a également été administré pendant 94 semaines à des souris mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 90 et 180 mg/kg/jour respectivement (150 et 300 fois la dose humaine quotidienne maximale) et aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé.
Hydrochlorothiazide
Dans les études de toxicologie aiguë et chronique, l'hydrochlorothiazide s'est révélé relativement peu toxique. Dans les études de toxicologie aiguë chez l'animal, la DL50 chez la souris est supérieure à 10 000 mg/kg en suspension par voie orale et à 884 mg/kg par voie intraveineuse. Chez le rat, la DL50 aiguë est supérieure à 10 000 mg /kg en suspension par voie orale et 3 130 mg/kg en suspension par voie intrapéritonéale.Chez le lapin la DL50 intraveineuse aiguë est de 461 mg/kg et chez le chien d'environ 1 000 mg/kg. Les chiens tolèrent jusqu'à 2 000 mg/kg par voie orale sans aucun signe de toxicité. Dans les études de toxicologie orale chronique chez le rat utilisant des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour pendant 5 jours par semaine pendant 26 semaines, aucun signe d'effet médicamenteux n'a été observé, ni aucun signe d'effet médicamenteux de modifications liées au médicament à l'autopsie. L'hydrochlorothiazide a été administré à des rats dans une étude sur deux portées, à des souris dans une étude sur 2 générations et à des lapines avec un test de gestation positif. Aucune de ces études n'a montré d'effets tératogènes de l'hydrochlorothiazide.La progéniture élevée jusqu'au sevrage ou à la maturité n'a montré aucun signe d'effets liés au traitement.
Maléate d'énalapril - Hydrochlorothiazide
La DL50 aiguë de l'hydrochlorothiazide administré par voie intrapéritonéale à des souris était plus faible lorsque l'énalapril était administré par voie orale une heure avant le traitement. Cette variation était toutefois faible et à des doses qui ne seraient pas cliniquement significatives. Aucun signe de toxicité orale aiguë de l'énalapril n'a été observé chez les souris. souris prétraitées avec de l'hydrochlorothiazide par voie orale.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Bicarbonate de sodium, lactose monohydraté, oxyde de fer jaune, amidon de maïs, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Les comprimés sont contenus dans des plaquettes thermoformées en aluminium.
14 comprimés de 20 mg + 12,5 mg
28 comprimés de 20 mg + 12,5 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 ans
00144 Rome
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés 20 mg + 12,5 mg AIC : 027395021
28 comprimés 20 mg + 12,5 mg AIC : 027395033
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 1990 (14 cpr)
8 juillet 2009 (28 cpr)
Date du dernier renouvellement : juin 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mars 2017
