Ingrédients actifs : Rosuvastatine
SIMESTAT 5 mg comprimés pelliculés
SIMESTAT 10 mg comprimés pelliculés
SIMESTAT 20 mg comprimés pelliculés
SIMESTAT 40 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Simestat est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Simestat appartient à un groupe de médicaments appelés statines.
On vous a prescrit Simestat parce que :
- votre taux de cholestérol est élevé. Cela signifie que vous êtes à risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral. Simestat est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants de 6 ans et plus pour traiter l'hypercholestérolémie.
On lui a prescrit une statine parce que changer son alimentation et faire plus d'exercice n'étaient pas suffisants pour corriger son taux de cholestérol. Pendant que vous prenez Simestat, vous devez continuer le régime pour réduire le taux de cholestérol et continuer à faire de l'exercice physique.
Ou
- Il a d'autres facteurs qui augmentent le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou de problèmes de santé connexes.
Les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et les problèmes de santé connexes peuvent tous être causés par une maladie appelée athérosclérose. L'athérosclérose est due à la formation de dépôts graisseux à l'intérieur des artères.
Pourquoi il est important de continuer à prendre Simestat
SIMESTAT est utilisé pour corriger les taux de matières grasses dans le sang appelées lipides, dont le plus courant est le cholestérol.
Il existe différents types de cholestérol dans le sang : le « mauvais » cholestérol (LDL-C) et le « bon » cholestérol (HDL-C).
- SIMESTAT peut réduire le « mauvais » cholestérol et augmenter le « bon » cholestérol.
- Il agit en aidant l'organisme à bloquer la production de « mauvais » cholestérol et améliore la capacité de l'organisme à éliminer le « mauvais » cholestérol du sang.
Pour de nombreuses personnes, un taux de cholestérol élevé n'a aucune influence sur la façon dont ils se sentent, car il ne provoque aucun symptôme. Cependant, si l'hypercholestérolémie n'est pas traitée, des dépôts graisseux peuvent s'accumuler dans les parois des vaisseaux sanguins, entraînant leur rétrécissement.
Parfois, ces vaisseaux sanguins rétrécis peuvent se boucher, bloquant le flux sanguin vers le cœur ou le cerveau, entraînant une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. L'abaissement du taux de cholestérol réduit le risque d'avoir une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou des problèmes de santé connexes.
Vous devez continuer à prendre SIMESTAT, même si votre taux de cholestérol est revenu à la normale, pour éviter que ces taux ne remontent et ne provoquent l'accumulation de dépôts graisseux. Cependant, vous devez arrêter de prendre SIMESTAT sur avis médical ou si vous êtes enceinte.
Contre-indications Quand Simestat ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Simestat :
- si vous avez déjà eu une réaction allergique à Simestat ou à l'un des composants de ce médicament ;
- si vous êtes enceinte ou allaitez. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Simestat, arrêtez immédiatement de le prendre et informez votre médecin. Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant qu'elles prennent Simestat en utilisant des mesures contraceptives appropriées ;
- si vous souffrez d'une maladie du foie;
- si vous avez de graves problèmes rénaux ;
- si vous avez des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées ;
- si vous prenez un médicament appelé ciclosporine (utilisé par exemple après une greffe d'organe).
Si vous tombez dans l'un des cas ci-dessus (ou avez des doutes), vous devez retourner chez le médecin et l'informer. Aussi, ne prenez pas Simestat 40 mg (la dose la plus élevée) :
- si vous avez des problèmes rénaux modérés (en cas de doute, consultez votre médecin) ;
- si la thyroïde ne fonctionne pas correctement ;
- si vous avez des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires, ou si vous avez déjà eu des problèmes musculaires avec d'autres médicaments hypocholestérolémiants ;
- si vous consommez régulièrement de grandes quantités d'alcool ;
- si vous êtes d'origine asiatique (japonais, chinois, philippin, vietnamien, coréen et indien) ;
- si vous prenez d'autres médicaments hypocholestérolémiants appelés fibrates.
Si vous tombez dans l'un des cas ci-dessus (ou avez des doutes), vous devez retourner chez le médecin et l'informer.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Simestat
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre SIMESTAT.
- si vous avez des problèmes rénaux ;
- si vous avez des problèmes de foie ;
- si vous avez eu des douleurs ou des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires, ou si vous avez déjà eu des problèmes musculaires avec d'autres médicaments hypocholestérolémiants. Informez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs ou des douleurs musculaires inexpliquées, surtout si elles sont accompagnées de malaise ou fièvre Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante;
- si vous consommez régulièrement de grandes quantités d'alcool ;
- si la thyroïde ne fonctionne pas correctement ;
- si vous prenez d'autres médicaments hypocholestérolémiants appelés fibrates. Lisez attentivement cette notice, même si vous avez déjà pris d'autres médicaments contre le cholestérol élevé ;
- si vous prenez des médicaments utilisés pour traiter les infections à VIH, par exemple le ritonavir avec le lopinavir et/ou l'atazanavir, veuillez lire la rubrique « Autres médicaments et SIMESTAT » ;
- Si vous prenez des antibiotiques contenant de l'acide fusidique, veuillez lire la rubrique "Autres médicaments et SIMESTAT".
Enfants et adolescents
- si le patient a moins de 6 ans : Simestat ne doit pas être administré aux enfants de moins de 6 ans.
- si le patient a moins de 18 ans : Simestat 40 mg comprimés ne convient pas aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
- si vous avez plus de 70 ans (votre médecin doit choisir la dose initiale qui vous convient) ;
- si vous souffrez d'insuffisance respiratoire sévère ;
- si vous êtes d'origine asiatique (japonais, chinois, philippin, vietnamien, coréen et indien). Votre médecin doit choisir la dose initiale qui vous convient.
Si cela tombe dans l'un des cas ci-dessus (ou si vous n'êtes pas sûr) :
- ne prenez pas Simestat 40 mg (la dose la plus élevée) et consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer Simestat quelle que soit la dose.
Chez un petit nombre de personnes, les statines peuvent avoir un effet négatif sur le foie, qui peut être identifié par un simple test qui détecte une augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans le sang. Pour cette raison, le médecin vous demandera d'effectuer ce test (test de la fonction hépatique), avant et pendant le traitement par Simestat.
Pendant que vous êtes traité par ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement que vous n'avez pas de diabète ou que vous ne présentez pas de risque de développer un diabète. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Simestat
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants : ciclosporine (utilisée par exemple après une greffe d'organe), warfarine ou clopidogrel (ou tout autre médicament utilisé pour fluidifier le sang), fibrates (tels que gemfibrozil, fénofibrate) ou tout autre médicament utilisé pour abaisser le cholestérol (comme l'ézétimibe), les remèdes contre l'indigestion (utilisé pour neutraliser les acides gastriques), l'érythromycine (un antibiotique), l'acide fusidique (un antibiotique - veuillez lire la section Avertissements et précautions), un contraceptif oral (la pilule), une hormone traitement de substitution ou des médicaments antiviraux tels que le ritonavir avec le lopinavir et/ou l'atazanavir ou le siméprévir (utilisés pour traiter les infections, y compris « le VIH ou » l'hépatite C - veuillez lire la rubrique « Avertissements et précautions »). Les effets de ces médicaments peuvent être modifiés par Simestat, ou l'effet de Simestat peut être modifié par ces médicaments.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Simestat si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Simestat, vous devez arrêter de le prendre immédiatement et en informer votre médecin.
Les femmes doivent éviter de devenir enceintes pendant qu'elles prennent Simestat en utilisant des mesures contraceptives appropriées.
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
La plupart des gens peuvent conduire des voitures et utiliser des machines tout en prenant Simestat - cela n'a aucun effet sur leur capacité à conduire et à utiliser des machines.
Cependant, certaines personnes ont des vertiges pendant qu'elles prennent Simestat. Si vous vous sentez étourdi, consultez votre médecin avant de conduire ou d'utiliser des machines.
SIMESTAT contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres (lactose ou sucre du lait), contactez votre médecin avant de prendre Simestat. Pour une liste complète des autres ingrédients, voir la section "Contenu de l'emballage et autres informations".
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Simestat : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Posologie habituelle chez l'adulte
Si vous prenez Simestat pour un taux de cholestérol élevé :
Dose initiale
Le traitement par Simestat doit commencer par une dose de 5 mg ou 10 mg, même si vous avez déjà pris des doses plus élevées avec d'autres statines. Le choix de la dose initiale dépend :
- votre taux de cholestérol ;
- le niveau de risque d'avoir une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral;
- la présence éventuelle de facteurs susceptibles de vous rendre plus sensible à d'éventuels effets indésirables.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien quelle dose initiale de Simestat vous convient le mieux.
Votre médecin peut décider de vous administrer la dose la plus faible (5 mg) si vous :
- est d'origine asiatique (japonaise, chinoise, philippine, vietnamienne, coréenne et indienne);
- a plus de 70 ans;
- avez des problèmes rénaux modérés;
- vous êtes à risque de douleurs musculaires (myopathie).
Augmentation de la dose et de la dose quotidienne maximale
Le médecin peut décider d'augmenter la dose. Tout cela afin de déterminer la dose la plus adaptée pour vous. Si vous commencez avec une dose de 5 mg, votre médecin peut décider de doubler la dose à 10 mg, puis à 20 mg et enfin à 40 mg si nécessaire. Si vous commencez par 10 mg, votre médecin pourra décider, si nécessaire, de doubler cette dose à 20 mg puis à 40 mg. Il doit y avoir un intervalle de 4 semaines entre un ajustement de dose et un autre.
La dose quotidienne maximale de Simestat est de 40 mg. Il est administré uniquement aux patients présentant un taux de cholestérol élevé et à haut risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral, dont le taux de cholestérol n'a pas suffisamment diminué avec la dose de 20 mg.
Si vous prenez Simestat pour réduire le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou de problèmes de santé connexes :
La dose recommandée est de 20 mg par jour. Cependant, votre médecin peut décider d'utiliser une dose plus faible si vous présentez l'un des facteurs de risque ci-dessus.
Utilisation chez les enfants âgés de 6 à 17 ans
La dose initiale habituelle est de 5 mg. Votre médecin peut augmenter votre dose jusqu'à ce que le dosage de Simestat soit le plus approprié pour vous. La dose quotidienne maximale de Simestat est de 10 mg pour les enfants âgés de 6 à 9 ans et de 20 mg pour les enfants âgés de 10 à 17 ans. La dose doit être prise une fois par jour. Les comprimés de Simestat 40 mg ne doivent pas être utilisés chez les enfants.
Administration des comprimés
Avalez chaque comprimé entier avec un verre d'eau.
Simestat doit être pris une fois par jour. Simestat peut être pris à tout moment de la journée avec ou sans nourriture.
Essayez de prendre vos comprimés à peu près à la même heure chaque jour. Cela peut vous aider à ne pas oublier de les prendre.
Contrôles périodiques du cholestérol
Il est important de retourner voir votre médecin pour vérifier périodiquement votre taux de cholestérol, pour s'assurer que votre taux de cholestérol a atteint et maintient les niveaux corrects.Votre médecin peut décider d'augmenter la dose jusqu'à ce que la quantité de Simestat vous convienne le mieux.
Si vous oubliez de prendre Simestat
Ne vous inquiétez pas, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Simestat
Informez votre médecin si vous avez l'intention d'arrêter de prendre Simestat.Si vous arrêtez de prendre Simestat, votre taux de cholestérol peut augmenter à nouveau. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Simestat
Contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour une consultation.
Si vous allez à l'hôpital ou recevez un traitement pour une autre affection, veuillez informer le médecin de l'hôpital que vous prenez Simestat.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Simestat
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Il est important de savoir lesquels de ces effets secondaires peuvent survenir, car ils sont généralement légers et disparaissent en peu de temps.
Arrêtez de prendre Simestat et consultez immédiatement un médecin si l'une des réactions allergiques suivantes survient :
- difficulté à respirer, avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge ;
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à avaler ;
- démangeaisons sévères de la peau (avec papules surélevées).
De plus, arrêtez de prendre Simestat et contactez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs musculaires inhabituelles, qui durent plus longtemps que prévu.Les symptômes musculaires sont plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adolescents.Comme avec les autres statines, un très petit nombre de les gens ont ressenti des effets secondaires musculaires et ceux-ci se sont rarement transformés en une maladie potentiellement mortelle des lésions musculaires connue sous le nom de rhabdomyolyse.
Effets indésirables fréquents possibles (ils peuvent survenir chez 1 patient sur 10 et 1 patient sur 100)
- maux de tête, maux d'estomac, constipation, nausées, douleurs musculaires, sensation de faiblesse, étourdissements
- une augmentation de la quantité de protéines dans l'urine - généralement les valeurs reviennent à la normale d'elles-mêmes sans avoir à arrêter de prendre Simestat (uniquement pour Simestat 40 mg)
- Diabète. C'est plus probable si vous avez des niveaux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant votre traitement par ce médicament.
Effets indésirables peu fréquents possibles (pouvant affecter 1 patient sur 100 et 1 patient sur 1 000)
- éruption cutanée, démangeaisons et autres réactions cutanées
- une augmentation de la quantité de protéines dans les urines - celles-ci reviennent généralement à la normale d'elles-mêmes sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par Simestat (uniquement pour Simestat 5 mg, 10 mg et 20 mg).
Effets indésirables rares possibles (pouvant survenir chez 1 patient sur 1 000 et 1 patient sur 10 000)
- réactions allergiques sévères - les signes comprennent un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, des difficultés à avaler et à respirer, de fortes démangeaisons cutanées (avec des papules surélevées). Si vous pensez avoir une réaction allergique, arrêtez de prendre Simestat et consultez immédiatement un médecin.
- lésions musculaires chez les adultes - par mesure de précaution, arrêtez de prendre Simestat et consultez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs musculaires inhabituelles ou des douleurs qui durent plus longtemps que prévu
- douleur à l'estomac sévère (pancréas enflammé)
- augmentation des enzymes hépatiques dans le sang.
Effets indésirables possibles très rares (pouvant affecter moins de 1 patient sur 10 000)
- jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux), hépatite (une "inflammation du foie), traces de sang dans les urines, lésions nerveuses dans les bras et les jambes (engourdissement), douleurs articulaires, perte de mémoire et hypertrophie mammaire chez l'homme (gynécomastie).
Les effets secondaires de fréquence inconnue peuvent inclure :
- diarrhée (selles molles), syndrome de Stevens-Johnson (se manifestant par des cloques sur la peau, la bouche, les yeux et les organes génitaux), toux, essoufflement, œdème (gonflement), troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars, problèmes sexuels, dépression, respiration problèmes, y compris toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre, blessure aux tendons et faiblesse musculaire constante.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Ampoules : A conserver en dessous de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
- Contenants : Conserver à une température inférieure à 30 °C. Gardez le flacon bien fermé pour protéger le médicament de l'humidité.
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte/le blister/l'étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Simestat
La substance active de Simestat est la rosuvastatine. Les comprimés pelliculés de Simestat contiennent du sel de calcium de rosuvastatine équivalent à 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de rosuvastatine.
Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium, crospovidone, stéarate de magnésium, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171). Les comprimés pelliculés de Simestat 10 mg, 20 mg et 40 mg contiennent également de l'oxyde de fer rouge (E172). Les comprimés pelliculés de Simestat 5 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (E172).
A quoi ressemble Simestat et contenu de l'emballage extérieur
Simestat est fourni en plaquettes thermoformées contenant 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés et en récipients en plastique contenant 30 et 100 comprimés.
Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées dans tous les États.
Simestat est fourni sous forme de comprimés de quatre dosages :
Simestat 5 mg, comprimés pelliculés, jaunes, ronds, portant l'inscription « ZD4522 » et « 5 » sur une face et rien sur l'autre.
Comprimés pelliculés de Simestat 10 mg, roses, ronds et marqués "ZD4522" et "10" sur une face et rien sur l'autre face.
Comprimés pelliculés de Simestat 20 mg, roses, ronds et marqués "ZD4522" et "20" sur une face et rien sur l'autre face.
Comprimés pelliculés de Simestat 40 mg, roses, ovales et marqués "ZD4522" sur une face et "40" sur l'autre face.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
SIMESTAT
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
5 mg :
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de rosuvastatine (sous forme de sel de calcium de rosuvastatine). Chaque comprimé contient 94,88 mg de lactose monohydraté.
10 mg :
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rosuvastatine (sous forme de sel de calcium de rosuvastatine). Chaque comprimé contient 91,3 mg de lactose monohydraté.
20 mg :
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme de sel de calcium de rosuvastatine). Chaque comprimé contient 182,6 mg de lactose monohydraté.
40 mg :
Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rosuvastatine (sous forme de sel de calcium de rosuvastatine). Chaque comprimé contient 168,32 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
5 mg : comprimés pelliculés
Comprimé jaune, rond, gravé "ZD4522" et "5" sur une face et sans inscription sur l'autre face.
10 mg : comprimés pelliculés
Comprimé rond, de couleur rose, marqué "ZD4522" et "10" sur une face et uni sur l'autre face.
20 mg : comprimés pelliculés
Comprimé rond de couleur rose, marqué "ZD4522" et "20" sur une face et uni sur l'autre face.
40 mg : comprimés pelliculés
Comprimé rose de forme ovale, marqué "ZD4522" sur une face et "40" sur l'autre face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypercholestérolémie
Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire (type IIa, y compris hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (type IIb) en complément d'un régime alimentaire lorsque la réponse à ce dernier et à d'autres traitements non pharmacologiques (ex : exercice physique, perte de poids) sont jugées insuffisantes.
Hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.
Prévention des événements cardiovasculaires
Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients considérés comme à haut risque de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d'autres facteurs de risque.
04.2 Posologie et mode d'administration
Avant de commencer le traitement, le patient doit être soumis à un régime hypolipidique standard, qui doit également être maintenu pendant le traitement. La dose doit être choisie en tenant compte des objectifs du traitement et de la réponse du patient, en utilisant les directives thérapeutiques actuellement utilisées.
Simestat peut être administré à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture.
Traitement de l'hypercholestérolémie
La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois par jour par voie orale pour les patients non préalablement traités par statines et ceux précédemment traités par d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Le choix de la dose initiale doit tenir compte du taux de cholestérol individuel et du risque cardiovasculaire futur, ainsi que du risque d'effets indésirables potentiels (voir ci-dessous). Si nécessaire, un ajustement de dose plus élevé peut être effectué après 4 semaines (voir rubrique 5.1).
Compte tenu de l'augmentation des rapports d'effets indésirables avec la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), un passage à la dose maximale de 40 mg ne doit être envisagé que chez les patients présentant une hypercholestérolémie cardiovasculaire sévère à haut risque (en particulier ceux avec hypercholestérolémie familiale) qui avec la dose de 20 mg n'ont pas atteint les objectifs thérapeutiques établis et sur lesquels des contrôles de surveillance périodiques seront effectués (voir rubrique 4.4).Une surveillance spécialisée est recommandée en cas d'administration de 40 mg.
Prévention des événements cardiovasculaires
Dans l'étude de réduction du risque d'événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
L'utilisation pédiatrique ne doit être supervisée que par un spécialiste.
Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stade Tanner
Chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale d'habitude est de 5 mg par jour.
• Chez les enfants de 6 à 9 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la fourchette posologique habituelle est de 5 à 10 mg par voie orale une fois par jour.La sécurité et l'efficacité des doses supérieures à 10 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.
• Chez les enfants de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la fourchette posologique habituelle est de 5 à 20 mg par voie orale une fois par jour.La sécurité et l'efficacité des doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.
Un ajustement posologique doit être effectué en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance des patients pédiatriques conformément aux recommandations de traitement pédiatrique (voir rubrique 4.4. Les enfants et les adolescents doivent suivre un régime alimentaire standard pour réduire le taux de cholestérol avant de commencer le traitement par la rosuvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant prise rosuvastatine.
L'expérience chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est limitée à un petit nombre d'enfants âgés de 8 à 17 ans.
Les comprimés à 40 mg ne conviennent pas aux patients pédiatriques.
Enfants de moins de 6 ans
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées. Par conséquent, Simestat n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 6 ans.
Utilisation chez les patients âgés
Chez les patients de plus de 70 ans, la dose initiale recommandée est de 5 mg (voir rubrique 4.4).
Aucun autre ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Posologie chez les patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine
Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les sujets avec des scores de Child-Pugh ≤ 7, aucune « exposition systémique accrue à la rosuvastatine n'a été observée, mais a été observée chez les sujets avec des scores de Child-Pugh de 8 et 9 (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, une évaluation de la fonction doit être Il n'y a pas d'expérience chez les sujets avec des scores de Child-Pugh > 9. Simestat est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique active (voir rubrique 4.3).
Ethnicité
Une augmentation de l'exposition systémique a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubrique 4.3, rubrique 4.4 et rubrique 5.2) Chez ces patients, la dose initiale recommandée est de 5 mg.
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients asiatiques.
Polymorphismes génétiques
Des types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pour entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2).Pour les patients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de Simestat est recommandée.
Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie
La dose initiale recommandée pour les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie est de 5 mg (voir rubrique 4.4).
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique 4.3).
Thérapie concomitante
La rosuvastatine est un substrat pour diverses protéines de transport (par exemple, OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris la rhabdomyolyse) est augmenté lorsque Simestat est administré en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raison d'interactions avec ces transporteurs de protéines (par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéase, y compris le ritonavir en association avec l'atazanavir, le lopinavir et / ou tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans la mesure du possible, des médicaments alternatifs doivent être envisagés et, si nécessaire, l'arrêt temporaire du traitement par Simestat. Dans les situations où la co-administration de ces médicaments avec Simestat est inévitable, le bénéfice et le risque d'un traitement concomitant et des ajustements posologiques de Simestat doivent être soigneusement évalués (voir rubrique 4.5).
04.3 Contre-indications
Simestat est contre-indiqué :
- chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l'un des excipients ;
- chez les patients atteints d'une maladie hépatique active, y compris des augmentations inexpliquées et persistantes des taux de transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
- chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
- chez les patients atteints de myopathie ;
- chez les patients traités de manière concomitante par la ciclosporine ;
- pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens contraceptifs adaptés.
La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :
- atteinte rénale modérée (clairance de la créatinine
- hypothyroïdie ;
- antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires ;
- antécédents de toxicité musculaire avec d'autres inhibiteurs ou fibrates de l'HMG-CoA réductase ;
- l'abus d'alcool;
- des conditions pouvant entraîner une augmentation des taux plasmatiques du médicament ;
- les patients asiatiques ;
- utilisation concomitante de fibrates ;
(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Effets sur le rein
Chez les patients traités avec de fortes doses de Simestat, en particulier avec 40 mg, une protéinurie, principalement d'origine tubulaire, détectée avec la bandelette réactive et dans la plupart des cas était transitoire et intermittente, a été observée. La protéinurie n'était pas prédictive d'une atteinte rénale aiguë ou progressive (voir rubrique 4.8).En post-commercialisation, la fréquence des événements rénaux graves est plus élevée avec la dose de 40 mg. Chez les patients traités avec une dose de 40 mg, l'évaluation de la fonction rénale doit être envisagée lors de la surveillance de routine.
Effets sur les muscles squelettiques
Effets sur les muscles squelettiques, par ex. myalgie, myopathie et, rarement, rhabdomyolyse. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation d'ézétimibe en association avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5) et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de cette association.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, depuis la commercialisation, la fréquence de la rhabdomyolyse associée à Simestat est plus élevée avec la dose de 40 mg.
Dosage de la créatine kinase
La dose de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après une activité physique intense ou en présence d'une autre cause possible d'élévation de la CK qui pourrait fausser l'interprétation du résultat. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5x LSN), un test de confirmation doit être effectué dans les 5 à 7 jours. Si ce test confirme une CK initiale > 5x LSN, le traitement ne doit pas être initié.
Avant le traitement
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Simestat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :
- dommages aux reins;
- hypothyroïdie ;
- antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires ;
- antécédents de toxicité musculaire avec d'autres inhibiteurs ou fibrates de l'HMG-CoA réductase ;
- l'abus d'alcool;
- âge > 70 ans ;
- cas où des taux plasmatiques accrus peuvent survenir (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;
- utilisation concomitante de fibrates.
Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être évalué par rapport au bénéfice éventuel et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
Les patients doivent être invités à signaler immédiatement les douleurs musculaires inexpliquées, la faiblesse ou les crampes, en particulier si elles sont associées à un malaise ou à de la fièvre. Chez ces patients, les taux de CK doivent être mesurés. Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation significative de la CK (> 5x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne (même si les taux de CK sont ≤ 5x LSN). La reprise du traitement par Simestat ou d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être reconsidérée si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, en utilisant la dose la plus faible et sous étroite surveillance médicale.
Une surveillance de routine des taux de CK n'est pas nécessaire chez les patients asymptomatiques. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été rapportés pendant ou après un traitement par les statines, y compris la rosuvastatine. L'IMNM est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
L'administration concomitante de Simestat et d'autres médicaments chez un petit nombre de patients traités dans les études cliniques n'a pas montré d'augmentation des effets sur les muscles squelettiques. Cependant, chez les patients recevant un traitement avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase co-administrés avec des dérivés de l'acide fibrique, y compris le gemfibrozil, la cyclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéase et les antibiotiques macrolides, il y avait une incidence accrue de myosite et de myopathie. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré en concomitance avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de Simestat et de gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice de l'utilisation combinée de Simestat avec des fibrates ou de la niacine en termes de modifications supplémentaires des taux de lipides doit être soigneusement pesé par rapport aux risques potentiels que de telles combinaisons entraînent. L'utilisation concomitante de la dose de 40 mg avec des fibrates est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et 4.8). ).
L'association à la rosuvastatine et à l'acide fusidique n'est pas recommandée Des cas de rhabdomyolyse (dont certains décès) ont été rapportés chez des patients traités par cette association (voir rubrique 4.5).
Simestat ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une affection aiguë et grave pouvant indiquer une myopathie ou prédisposer au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par exemple, sepsis, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques graves ou saisies incontrôlées).
Effets sur le foie
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Simestat doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et de les répéter 3 mois après le début du traitement. Si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté ou la dose doit être réduite. Depuis la commercialisation, la fréquence des événements hépatiques graves (constitués principalement d'"élévations des transaminases hépatiques) est plus élevée avec la dose de 40 mg.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant d'initier un traitement par Simestat.
Ethnicité
Les études pharmacocinétiques montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Inhibiteurs de protéase
Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets traités par la rosuvastatine en concomitance avec plusieurs inhibiteurs de protéase en association avec le ritonavir. de la rosuvastatine lors de l'instauration d'un traitement par Simestat ou de l'augmentation de sa posologie chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée sauf si la dose de Simestat est adéquate (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Intolérance au lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier au cours d'un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Cela peut se manifester par une dyspnée, une toux non productive et une aggravation de l'état de santé général (fatigue, amaigrissement et fièvre). Si un patient est suspecté de développer une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statines doit être interrompu.
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les statines, en tant qu'effet de classe, augmentent la glycémie et, chez certains patients, à risque élevé de développer un diabète, peuvent induire un niveau d'hyperglycémie tel qu'un traitement antidiabétique est approprié. Ce risque est cependant contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec l'utilisation des statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement. Patients à risque (glycémie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC > 30kg/m2, élevé taux de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.
Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée était de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo, principalement chez les patients ayant une glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L.
Population pédiatrique
L'évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l'indice de masse corporelle (IMC) et des caractéristiques secondaires de la maturation sexuelle selon les stades de Tanner dans la population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans traitée par la rosuvastatine est limitée à une période de deux ans. années de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids corporel, l'indice de masse corporelle ou la maturation sexuelle n'a été observé (voir rubrique 5.1).
Dans une étude clinique chez des enfants et des adolescents traités par la rosuvastatine pendant 52 semaines, des augmentations de la créatine kinase (CK) > 10 fois la limite supérieure des symptômes normaux et musculaires après un exercice ou une augmentation de l'activité physique ont été observées plus fréquemment que celles rapportées dans les essais cliniques sur adultes (voir rubrique 4.8).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet de la co-administration de médicaments sur la rosuvastatine
Inhibiteurs des transporteurs de protéines : la rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs de protéines, notamment le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. La co-administration de Simestat avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs de protéines peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).
Cyclosporine: Lors d'un traitement concomitant par Simestat et ciclosporine, les valeurs d'ASC de la rosuvastatine étaient, en moyenne, 7 fois supérieures à celles observées chez des volontaires sains (voir Tableau 1). Simestat est contre-indiqué chez les patients traités de manière concomitante par la ciclosporine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de Simestat et de cyclosporine n'a eu aucun effet sur la concentration plasmatique de cyclosporine.
Inhibiteurs de protéase: Bien que le mécanisme exact de l'interaction ne soit pas connu, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéase peut augmenter considérablement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude pharmacocinétique, la co-administration de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéase (300 mg d'atazanavir/100 mg de ritonavir) chez des volontaires sains a été associée à une augmentation d'environ trois fois, respectivement, et sept fois la ASC et Cmax à l'état d'équilibre de la rosuvastatine L'utilisation concomitante de Simestat et de certaines associations d'inhibiteurs de protéase peut être envisagée après un examen attentif des ajustements posologiques de Simestat en fonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).
Gemfibrozil et autres hypolipémiants : L'utilisation concomitante de Simestat et de gemfibrozil a entraîné une augmentation de 2 fois de la Cmax et de l'ASC de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).
Sur la base des données obtenues à partir d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate n'est attendue, cependant des interactions pharmacodynamiques peuvent survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et les doses hypolipémiantes (égales ou supérieures à 1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sont administrés en association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, probablement parce qu'ils peuvent provoquer une myopathie même donné seul. L'utilisation concomitante de la dose de 40 mg avec des fibrates est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).Ces patients doivent également initier un traitement avec la dose de 5 mg.
Ézétimibe : L'utilisation concomitante de Simestat 10 mg et d'ézétimibe 10 mg a entraîné une augmentation de 1,2 fois l'ASC de la rosuvastatine chez les sujets hypercholestérolémiques (tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d'effets indésirables, entre Simestat et l'ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).
Antiacides : L'administration concomitante de Simestat et d'une suspension d'antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50 %. Cet effet a été atténué lorsque les antiacides ont été administrés deux heures après Simestat. La pertinence clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.
Érythromycine : L'utilisation concomitante de Simestat et d'érythromycine a entraîné une diminution de 20 % de l'ASC de la rosuvastatine et une diminution de 30 % de la Cmax. Cette interaction peut être causée par l'augmentation de la motilité intestinale causée par l'érythromycine.
Enzymes du cytochrome P450 : Les résultats des études menées in vitro Et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine n'est pas un bon substrat pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant du métabolisme médié par le cytochrome P450 n'est attendue.
Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou le kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).
Interactions nécessitant des ajustements posologiques de la rosuvastatine (voir également Tableau 1) : Lorsque Simestat doit être co-administré avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, les doses de Simestat doivent être ajustées. l'augmentation prévue de l'exposition (AUC) est d'environ 2 fois ou plus. La dose quotidienne maximale de Simestat doit être ajustée de manière à ce que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas ce qui est susceptible de se produire avec une dose quotidienne de 40 mg de Simestat prise sans médicaments potentiellement interagissants, par exemple une dose de 20 mg de Simestat avec le gemfibrozil ( augmentation de 1,9 fois), et une dose de 10 mg de Simestat avec l'association atazanavir / ritonavir (augmentation de 3,1 fois).
Effet de la rosuvastatine sur la co-administration avec d'autres médicaments
Antagonistes de la vitamine K : Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'instauration du traitement ou une augmentation de la dose de Simestat chez les patients recevant un traitement concomitant par des antagonistes de la vitamine K (par exemple warfarine ou autres anticoagulants coumariniques) peut entraîner une augmentation de l'INR (International Valeurs du rapport normalisé).L'arrêt du traitement ou une diminution de la dose de Simestat peut entraîner une diminution de l'INR. Dans ces situations, une surveillance appropriée de l'INR doit être effectuée.
Contraceptifs oraux / hormonothérapie substitutive (THS) : L'utilisation concomitante de Simestat et de contraceptifs oraux a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) d'éthinylestradiol et de norgestrel de 26 % et 34 %, respectivement. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients prenant simultanément Simestat et un traitement hormonal substitutif et un effet similaire ne peut donc pas être exclu.Cependant, dans les essais cliniques, cette association a été largement utilisée chez les femmes et a été bien tolérée.
Autres médicaments :
Digoxine : Sur la base des données obtenues à partir d'études d'interaction spécifiques, aucune interaction cliniquement pertinente avec la digoxine n'est attendue.
Acide fusidique : Aucune étude d'interaction entre la rosuvastatine et l'acide fusidique n'a été menée. Comme avec les autres statines, des événements musculaires pertinents, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés depuis la commercialisation avec la rosuvastatine et l'acide fusidique administrés de manière concomitante.
Par conséquent, l'association de la rosuvastatine et de l'acide fusidique n'est pas recommandée. Une suspension temporaire du traitement par la rosuvastatine est recommandée si nécessaire. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés.
Population pédiatrique : Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique est inconnue.
04.6 Grossesse et allaitement
Simestat est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.
Étant donné que le cholestérol et d'autres dérivés de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel lié à l'inhibition de l'HMG-CoA réductase l'emporte sur les avantages du traitement pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité limitée pour la reproduction (voir rubrique 5.3).Si une patiente prenant Simestat tombe enceinte, le traitement doit être arrêté immédiatement.
La rosuvastatine est excrétée dans le lait de rat. Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du médicament dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée pour Simestat. Compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que Simestat affecte cette aptitude. Cependant, il faut considérer que des étourdissements lors de la conduite automobile peuvent survenir pendant le traitement ou l'utilisation de machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec Simestat sont généralement légers et transitoires. Au cours des essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par Simestat ont arrêté l'étude en raison d'effets indésirables.
Liste tabulaire des effets indésirables
Le tableau suivant présente le profil des effets indésirables de la rosuvastatine, sur la base des données d'études cliniques et d'une vaste expérience post-commercialisation.Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et classe d'organe/système (SOC).
Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥1/100,
Tableau 2. Effets indésirables sur la base des données des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'incidence des effets indésirables a tendance à être dose-dépendante.
Effets sur le rein : Une protéinurie, principalement d'origine tubulaire, a été retrouvée chez des patients traités par Simestat, détectée par bandelette réactive. Le passage des protéines dans les urines de l'absence de protéines ou de traces à ++ et au-delà a été retrouvé chez moins de 1% des patients parfois au cours du traitement par 10 et 20 mg et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. dans la transition de pas ou trace à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. D'après l'analyse des données des études cliniques ou de « l'expérience post-commercialisation, aucun lien de causalité entre la protéinurie et une maladie rénale aiguë ou évolutive a été identifiée.
Une hématurie a été observée chez des patients traités par Simestat et les données des études cliniques montrent que le nombre d'événements est faible.
Effets sur les muscles squelettiques : chez les patients traités par Simestat, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par ex. myalgie, myopathie (y compris myosite) et, rarement, rhabdomyolyse avec et sans insuffisance rénale aiguë.
Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine ; dans la plupart des cas, il s'agissait d'augmentations légères, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux élevés de CK (> 5xULN), le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4).
Effets sur le foie : Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentations liées à la dose des transaminases ont été observées chez un petit nombre de patients recevant de la rosuvastatine; dans la plupart des cas, il s'agissait d'une augmentation légère, asymptomatique et transitoire.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
dysfonctions sexuelles
cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier au cours d'un traitement au long cours (voir rubrique 4.4)
La fréquence de la rhabdomyolyse, des événements rénaux sévères et des événements hépatiques sévères (constitués principalement d'"élévations des transaminases hépatiques) est plus élevée avec la dose de 40 mg.
Population pédiatrique : Des élévations de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale et des symptômes musculaires après une activité physique ou une augmentation de l'activité physique ont été observées plus fréquemment dans une étude clinique de 52 semaines chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (voir rubrique 4.4). à d'autres égards, le profil de sécurité de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas de traitement spécifique disponible en cas de surdosage. Dans un tel cas, un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurés. La fonction hépatique et les niveaux de CK doivent être surveillés. On pense que l'hémodialyse n'est pas utile.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Code ATC : C10A A07
Mécanisme d'action
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de conversion de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol. Le site d'action principal de la rosuvastatine est le foie. organe cible pour abaisser le cholestérol.
La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs hépatiques LDL présents à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'absorption et du catabolisme des LDL et inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules VLDL et LDL.
Effets pharmacodynamiques
Simestat réduit les taux élevés de cholestérol LDL, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le cholestérol HDL. Il réduit également les taux d'ApoB, de cholestérol non-HDL, de cholestérol VLDL, de triglycérides VLDL et augmente l'ApoA-I (voir Tableau 3) Le Simestat diminue également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, cholestérol non-HDL/HDL-C et ApoB/ApoA-I.
La réponse thérapeutique à Simestat est obtenue dans la semaine suivant le début du traitement et 90 % de la réponse maximale est obtenue dans les semaines 2. La réponse maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines et est maintenue par la suite.
Efficacité et sécurité cliniques
Simestat est efficace chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie, avec ou sans hypertriglycéridémie, indépendamment de la race, du sexe ou de l'âge, et dans des populations particulières telles que les diabétiques ou les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale.
Dans les études de phase III, Simestat s'est avéré efficace dans le traitement de la plupart des patients atteints d'hypercholestérolémie de type IIa et IIb (concentration moyenne initiale de LDL-C d'environ 4,8 mmol/l), conformément aux recommandations établies par la Société européenne d'athérosclérose. (EAS ; 1998) ; environ 80 % des patients traités par Simestat 10 mg ont atteint les objectifs de LDL-C indiqués dans ces lignes directrices (
Dans une vaste étude portant sur 435 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une dose de Simestat de 20 à 80 mg a été administrée selon un schéma de titration de dose forcée.
Il a été démontré que toutes les doses ont un effet bénéfique sur les paramètres lipidiques et facilitent l'atteinte des objectifs fixés par les recommandations.
Après augmentation de la dose à des doses quotidiennes de 40 mg (12 semaines de traitement), le taux de LDL-C a été réduit de 53 %. 33 % des patients ont atteint les objectifs indiqués dans les directives de l'EAS pour les taux de LDL-C (
Dans une étude ouverte de titration forcée des doses, la réponse au traitement par Simestat à des doses de 20 à 40 mg a été évaluée chez 42 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans la population globale, la réduction moyenne des taux de LDL-C était de 22 %.
Dans des études cliniques impliquant un nombre limité de patients, il a été démontré que Simestat a un effet additif en « abaissant les taux de triglycérides lorsqu'il est utilisé en association avec le fénofibrate et en augmentant les taux de HDL-C lorsqu'il est utilisé avec la niacine (voir rubrique 4.4. ).
Dans un essai clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo (METEOR), 984 patients, âgés de 45 à 70 ans et à faible risque de maladie coronarienne (définie comme le risque de Framingham d'athérosclérose subclinique (évalué par " Carotid Intima Media Thickness (CIMT)) ont été randomisés pour recevoir 40 mg de rosuvastatine une fois par jour ou pour recevoir un placebo pendant deux ans. La rosuvastatine a significativement retardé de 0,0145 mm/an (IC à 95 % -0 , 0196, -0,0093 ; partéries carotidiennes versus placebo. Pour la rosuvastatine, le changement par rapport à l'inclusion) était de -0,0014 mm/an (-0,12 %/an - non significatif), comparé à celui de + 0,0131 mm/an (1,12 %/an (p
La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients présentant une hypercholestérolémie sévère à haut risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).
Dans l'étude « Justification for the Use of Statines in Primary Prevention : An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin » (JUPITER), « l'effet de la rosuvastatine sur l'apparition d'événements cardiovasculaires athérosclérotiques majeurs a été évalué chez 17 802 hommes (âgés de ≥ 50 ans) et femmes (âgé de ≥ 60 ans).
Les participants à l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 8901) ou 20 mg de rosuvastatine une fois par jour (n = 8901) et suivis pendant une moyenne de 2 ans.
La concentration de cholestérol LDL a été réduite de 45 % (p
Dans une analyse post-hoc d'un sous-groupe de patients à haut risque avec un score de risque de Framingham > 20 % (1 558 sujets) au départ, une réduction significative a été observée dans le critère d'évaluation combiné, y compris les décès de causes cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde (p = 0,028) dans le groupe rosuvastatine par rapport au groupe placebo. La réduction du risque absolu du taux d'événements pour 1000 patients-années était de 8,8. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,193). Dans une analyse post-hoc d'un sous-groupe de patients à haut risque (9 302 sujets au total) avec un score de risque SCORE de base ≥ 5 % (extrapolé pour inclure les sujets de plus de 65 ans), une réduction significative du critère d'évaluation combiné, y compris les décès de causes cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde (p = 0,0003) dans le groupe rosuvastatine versus le groupe placebo. La réduction du risque absolu pour le taux d'événements était de 5,1 pour 1000 patients-années. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p = 0,076).
Dans l'étude JUPITER, 6,6 % des patients traités par la rosuvastatine et 6,2 % des patients traités par placebo ont arrêté le médicament en raison d'un événement indésirable. , 0,2 % avec le placebo), des douleurs abdominales (0,03 % avec la rosuvastatine, 0,02 % avec le placebo) et des éruptions cutanées (0,02 % avec la rosuvastatine, 0,03 % avec le placebo). Les événements indésirables les plus fréquents avec un taux d'incidence supérieur ou égal à celui du placebo étaient les suivants : infection des voies urinaires (8,7 % avec la rosuvastatine, 8,6 % avec le placebo), rhinopharyngite (7,6 % avec la rosuvastatine, 7,2 % avec le placebo), dos douleur (7,6 % avec la rosuvastatine, 6,9 % avec le placebo) et la myalgie (7,6 % avec la rosuvastatine, 6,6 % avec le placebo).
Population pédiatrique
Dans une étude à double insu, randomisée, multicentrique, contrôlée par placebo d'une durée de 12 semaines (n = 176, 97 hommes et 79 femmes) suivie d'une phase ouverte de titration de la dose de rosuvastatine sur une période de 40 semaines (n = 173 , 96 hommes et 77 femmes), des patients âgés de 10 à 17 ans (stade Tanner II-V, filles avec ménarche au moins 1 an plus tôt) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu quotidiennement de la rosuvastatine à la dose de 5, 10 ou 20 mg ou un placebo sur une période de 12 semaines, et par la suite tous ont été traités quotidiennement avec de la rosuvastatine pendant 40 semaines. Au moment de l'inclusion dans l'étude, environ 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans et environ 17 %, 18 %, 40 % et 25 % étaient respectivement aux stades Tanner II, III, IV et V.
Le cholestérol LDL a été réduit de 38,3 %, 44,6 % et 50,0 % avec des doses de rosuvastatine de 5, 10 et 20 mg, respectivement, contre 0,7 % pour le placebo.
À la fin de la phase ouverte de 40 semaines, avec un ajustement de la dose jusqu'à ce que l'objectif de 20 mg par jour soit atteint, 70 des 173 patients (40,5 %) avaient atteint le taux de cholestérol LDL souhaité, inférieur à 2,8 mmol/ l.
Après 52 semaines d'étude, aucun effet sur la croissance, le poids corporel, l'indice de masse corporelle ou la maturation sexuelle n'a été observé (voir rubrique 4.4).La conception de cette étude (n=176) n'a pas inclus de comparaison d'événements indésirables rares.
La rosuvastatine a été évaluée dans une étude clinique objective de titration de dose, ouverte sur deux ans, menée chez 198 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 17 ans (88 hommes et 110 femmes, stade Tanner Après 24 mois de traitement par la rosuvastatine, le pourcentage de réduction moyen du LS par rapport à la valeur initiale du cholestérol LDL était de -43 % (valeur initiale : 236 mg/dL, mois 24 : 133 mg/dL). Pour chaque groupe d'âge, les réductions moyennes en pourcentage du LS par rapport au cholestérol LDL de référence étaient de -43 % (référence : 234 mg/dL, mois 24 : 124 mg/dL), -45 % (référence : 234 mg/dL, mois 24 : 124 mg / dL) et -35% (référence : 241 mg / dL, mois 24 : 153 mg / dL) dans les tranches d'âge 6 à La rosuvastatine à 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraîné des changements moyens statistiquement significatifs par rapport à la valeur initiale pour les variables lipidiques et lipoprotéiques secondaires suivantes : cholestérol HDL, cholestérol total (TC), cholestérol non HDL, cholestérol LDL/cholestérol HDL, cholestérol total/ Cholestérol HDL, triglycérides/cholestérol HDL, cholestérol non-HDL/cholestérol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Chacun de ces changements a conduit à une amélioration des réponses du profil lipidique et s'est maintenu au cours des deux années. Aucun effet sur la croissance, le poids, l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté après 24 mois de traitement (voir rubrique 4.4). L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec la rosuvastatine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, des dyslipidémies primaires combinées (mixtes) et dans la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour informations sur l'utilisation pédiatrique). Absorption : La concentration plasmatique maximale de rosuvastatine est atteinte environ 5 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 20 %. Distribution : la rosuvastatine est largement extraite de la circulation dans le foie, qui est le principal site de synthèse du cholestérol et d'élimination du LDL-C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 L. Environ 90 % de la rosuvastatine est liée aux protéines plasmatiques, principalement albumine. Métabolisme : la rosuvastatine est métabolisée de manière limitée (environ 10 %). Études du métabolisme (in vitro) sur les hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine n'est pas un bon substrat pour le cytochrome P450. La principale isoenzyme impliquée est le CYP2C9, tandis que 2C19, 3A4 et 2D6 sont impliqués dans une moindre mesure. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone. Le métabolite N-desméthyl est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine, tandis que la forme lactone est considérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase circulante. Excrétion : la rosuvastatine est éliminée sous forme inchangée dans les fèces pour environ 90 % (comprenant à la fois la substance active absorbée et non absorbée), tandis que le reste est excrété dans les urines. Environ 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie est d'environ 19 heures et ne change pas avec l'augmentation de la dose. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est d'environ 50 litres/heure (coefficient de variation 21,7 %). Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'absorption hépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur est important pour l'élimination hépatique de la rosuvastatine. Linéarité : L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas après l'administration de doses multiples. Populations particulières Âge et sexe : Il n'y a eu aucun effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez l'adulte. L'exposition chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être similaire ou inférieure à celle des patients adultes atteints de dyslipidémie. (voir "Population pédiatrique" plus loin dans le texte). Race : Les études pharmacocinétiques montrent une augmentation d'environ 2 fois des valeurs médianes de l'AUC et de la Cmax chez les sujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) par rapport aux caucasiens. Les sujets indiens d'origine asiatique présentent une augmentation d'environ 1,3 fois de l'ASC et de la Cmax médianes. Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique entre les groupes caucasien et noir. Insuffisance rénale : Dans une étude menée chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale, la présence d'une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine Insuffisance hépatique : dans une étude portant sur des sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, il n'y a eu aucune preuve d'une « exposition systémique accrue à la rosuvastatine chez les sujets ayant un score de Child-Pugh ≤ 7 ; chez deux sujets atteints d'une maladie hépatique très grave. (score de Child-Pugh de 8 et 9) il y avait une augmentation de 2 fois l'exposition à la rosuvastatine par rapport aux sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs. Il n'y a pas d'expérience chez les sujets avec des scores de Child-Pugh > 9. Polymorphismes génétiques : l'absorption hépatique des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris la rosuvastatine, implique les transporteurs de protéines OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant des polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP) présentent un risque accru d'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (AUC) plus élevée que les génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi dans la pratique clinique, mais pour les patients qui présentent ces types de polymorphismes, une dose quotidienne inférieure de Simestat est recommandée. Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) chez des patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés entre 10 et 17 ans ou entre 6 et 17 ans (pour un total de 214 patients) ont montré que l'exposition chez les patients pédiatriques est comparable à ou moins que chez les patients adultes.L'exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la posologie et la durée sur une période de deux ans. Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de potentiel cancérigène.Les tests spécifiques pour les effets sur hERG n'ont pas été évalués. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux cliniques, étaient les suivants : Des modifications histopathologiques du foie ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées, probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatine, chez la souris, le rat et dans une moindre mesure des effets sur la vésicule biliaire chez le chien mais pas chez le singe De plus, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe et le chien à des doses plus élevées. La toxicité pour la reproduction était évidente chez les rats, avec des portées de taille, de poids et de survie des chiots réduites observées à des doses toxiques pour la mère, où les expositions systémiques étaient bien supérieures au niveau d'exposition thérapeutique. Noyau de la tablette lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, phosphate de calcium, crospovidone, stéarate de magnésium. Revêtement du comprimé lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) (comprimés à 5 mg), oxyde de fer rouge (E172) (comprimés de 10 mg, 20 mg et 40 mg) Non pertinent 3 années. Plaquettes thermoformées : A conserver en dessous de 30°C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Contenants en polyéthylène haute densité : à conserver à une température inférieure à 30°C. Gardez le flacon bien fermé pour protéger le médicament de l'humidité. 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg : Présentations : plaquettes aluminium/aluminium de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés. Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 et 100 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Simesa S.p.A. Palais Ferraris Via Ludovico il Moro 6 / C Basiglio (MI) 20080 035884461 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 7 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884473 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 14 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL/AL 035884485 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 15 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884497 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 20 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884509 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 28 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884511 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 30 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884523 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 42 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884535 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 50 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884547" 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM 56 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL/AL 035884550 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 60 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884562 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 84 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / AL 035884612 " 5 MG COMPRIMÉS REVÊTUS DE FILM " 90 COMPRIMÉS SOUS BLISTER AL / 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FLACON HDPE 035884459 "40 MG COMPRIMÉS PELLICULÉS" 100 COMPRIMÉS EN FLACON HDPE Date de première autorisation : janvier 2004 Date du dernier renouvellement : octobre 2014 15 mars 201605.2 Propriétés pharmacocinétiques
05.3 Données de sécurité précliniques
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
06.2 Incompatibilité
06.3 Durée de validité
06.4 Précautions particulières de conservation
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ
