Généralité
Les agents alkylants sont une classe de médicaments utilisés pour traiter le cancer. Ces molécules agissent en intercalant (c'est-à-dire en insérant) des groupes alkyle entre les deux brins qui composent la double hélice de l'ADN.
Dans les cellules saines, il existe des mécanismes de défense pour réparer les dommages pouvant survenir à l'ADN. Dans les cellules cancéreuses, en revanche, ces mécanismes sont beaucoup moins efficaces et c'est pourquoi les cellules malades sont particulièrement sensibles aux dommages causés par les agents alkylants. Cependant, ces composés présentent également une certaine toxicité vis-à-vis des cellules saines, notamment au niveau des tissus caractérisés par un renouvellement cellulaire rapide, comme cela se produit, par exemple, dans les muqueuses du tractus gastro-intestinal, dans la moelle osseuse ou sur la peau.
L'ADN est composé de deux brins reliés l'un à l'autre pour former une double hélice.
L'ADN est composé de nombreux monomères, appelés nucléotides. Il existe 4 types de nucléotides : adénine (A), guanine (G), cytosine (C) et thymine (T), qui se combinent avec des paires uniques AT (adénine-thymine) et CG (cytosine-guanine) maintenues ensemble par des liaisons hydrogène .
La séquence de bases présentes le long de la molécule d'ADN porte l'information génétique.
Les agents alkylants sont dose-dépendants, c'est-à-dire que la quantité de cellules cancéreuses qui meurent est directement proportionnelle à la quantité de médicament utilisée.
Ils peuvent être administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments et/ou d'autres stratégies thérapeutiques.
Récemment, il a été découvert que le "hyperthermie, en combinaison avec une thérapie avec des agents alkylants, est capable d'améliorer ses effets.
Histoire
Avant leur utilisation comme chimiothérapie antinéoplasique, les agents alkylants étaient mieux connus sous le nom de "moutardes au soufre". Les moutardes au soufre sont des dieux gaz brûlant (c'est-à-dire qu'ils créent des cloques sur la peau) qui ont été utilisées comme armes chimiques pendant la Première Guerre mondiale.
Deux pharmacologues - Louis Goodman et Alfred Gilman - ont commencé à étudier ces composés en 1942, à la demande du département américain de la Défense. Les deux pharmacologues ont observé que les moutardes au soufre étaient des substances trop volatiles pour être utilisées dans les études de laboratoire, ils ont donc remplacé l'atome de soufre (S) des moutardes au soufre par un atome d'azote (N). moutardes azotées, caractérisé par une volatilité plus faible et une plus grande stabilité.
Les moutardes à l'azote ont été les premiers agents alkylants à être étudiés pour une utilisation possible dans le traitement des tumeurs.
Types d'agents alkylants
Les agents alkylants utilisés dans le traitement du cancer peuvent être classés en trois catégories, selon la manière dont ils exercent leur action.
Agents alkylants classiques
Les agents alkylants classiques sont définis comme tels car, dans leur structure, ils présentent de véritables groupements alkylants qui s'insèrent à l'intérieur du double brin de l'ADN. Le groupement alkylant est lié à un atome d'azote présent dans la structure guanine (un des quatre nucléotides qui composent l'ADN).
Cette catégorie comprend :
- Les moutardes azotées, parmi lesquels se démarquer méchloréthamine, melphalan, chlorambucil, estramustine, cyclophosphamide, ifosfamide Et uramustine.
- Les nitrosourées, dont ils font partie carmustine, lomustine Et streptozocine.
- Les sulfonates d'alkyle, parmi lesquels on trouve le busulfan.
- Les aziridine, parmi lesquels on trouve le thiotépa (ou tio-TEPA) et ses dérivés. Ces médicaments sont généralement considérés comme des agents alkylants classiques, mais peuvent parfois être considérés comme des agents alkylants non conventionnels.
Composés qui agissent comme des agents alkylants
Ces composés n'intercalent pas un véritable groupe alkyle dans le double brin de l'ADN, mais ils s'y lient de la même manière que les agents alkylants classiques.
Cette catégorie comprend je complexes d'organes de platine. Parmi ceux-ci, nous trouvons cisplatine, carboplatine, oxalylplatine Et satraplatine.
Agents alkylants non conventionnels
Ces agents intercalent un groupe alkyle dans la double hélice de l'ADN, mais contrairement aux agents alkylants classiques, le groupe est lié à un atome d'oxygène présent dans la structure de la guanine. procarbazine et moi triazeni (comprenant décarbazine, mitozolomide Et témozolomide).
Applications
Les agents alkylants sont largement utilisés dans le traitement de nombreux cancers, notamment les leucémies, les lymphomes, les carcinomes et les sarcomes. Certains types d'agents alkylants semblent être sélectifs pour des tumeurs spécifiques. Voici quelques exemples:
- Les nitrosourées ils sont principalement utilisés pour le traitement des tumeurs cérébrales ;
- Les melphalan il est utilisé dans le myélome multiple ;
- Les sulfonates d'alkyle ils sont utilisés pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique ;
- Là thiotépa il est utilisé pour le traitement du cancer du sein et de l'ovaire et pour le cancer papillaire de la vessie.
